Os anestésicos gerais deprimem o sistema nervoso central em grau sufi ciente para possibilitar a realização de cirurgias e outros procedimentos nocivos ou desagradáveis. Inevitavelmente, os anestésicos também suprimem os reflexos homeostáticos normais.
Princípios Gerais
O desenvolvimento de novos agentes anestésicos e novas técnicas de monitoração fisiológica, sempre impulsionada por três objetivos gerais:
- Minimizar os efeitos diretos e indiretos potencialmente deletérios dos agentes e técnicas anestésicos;
- Manter a homeostase fisiológica durante procedimentos cirúrgicos que possam acarretar grandes perdas de sangue, isquemia tecidual, reperfusão de tecidos isquêmicos, desvio de líquidos, exposição a ambientes frios e comprometimento da coagulação;
- Melhorar os desfechos pós-operatórios pela escolha de técnicas que bloqueiem ou tratem os componentes da resposta ao estresse cirúrgico, que podem deixar sequelas a curto e a longo prazos,
Efeitos hemodinâmicos da anestesia geral: O efeito fisiológico mais proeminente da indução anestésica, associado igualmente à maioria dos agentes intravenosos e inalatórios, é uma redução da pressão arterial sistêmica. As causas incluem ação vasodilatadora direta, depressão do miocárdio, ou ambas; um embotamento do controle barorreceptor e uma diminuição generalizada no tônus simpático central. Os agentes variam quanto à magnitude de seus efeitos específicos, mas em todos os casos a resposta hipotensiva é intensificada pela depleção subjacente de volume ou pela disfunção miocárdica pré-existente.
Efeitos respiratórios da anestesia geral: É essencial manter a desobstrução das vias respiratórias após a indução da anestesia, já que quase todos os anestésicos gerais reduzem ou eliminam o impulso ventilatório e os reflexos que mantêm essa desobstrução. Portanto, a ventilação deve geralmente ser assistida ou controlada, ao menos por algum período, durante a cirurgia. Perde-se o reflexo do vômito e o estímulo à tosse fica embotado. O tônus do esfincter esofágico inferior reduz-se e regurgitação passiva e a ativa podem ocorrer.
O relaxamento muscular é valioso durante a indução da anestesia geral, pois facilita o controle das vias respiratórias, incluindo a intubação endotraqueal. Bloqueadores neuromusculares são em geral usados para efetivar tal relaxamento, reduzindo o risco de tosse ou de náuseas durante a instrumentação das vias respiratórias assistida por laringoscopia e assim diminuir o risco de aspiração existente antes que se possa assegurar o posicionamento de um tubo endotraqueal.
Hipotermia: Durante a cirurgia, os pacientes comumente desenvolvem hipotermia (temperatura corporal < 36 ºC). As razões para a hipotermia incluem a baixa temperatura ambiente, a exposição das cavidades corporais, os líquidos intravenosos frios, a alteração do controle termorregulatório e a redução da taxa metabólica. Os anestésicos gerais diminuem o ponto de regulação da temperatura central a partir do qual a vasoconstrição termorregulatória é ativada para a defesa contra a perda de calor. Além do mais, a vasodilatação produzida pela anestesia geral ou regional sobrepuja a vasoconstrição periférica induzida pelo frio, redistribuindo desse modo o calor dos compartimentos centrais do corpo para os periféricos, o que leva a um declínio da temperatura central.
Náuseas e vômitos: As náuseas e os vômitos do período pós-operatório, que continuam sendo problemas importantes após a anestesia geral, são causados por uma ação dos anestésicos sobre a zona quimiorreceptora do
gatilho e sobre o centro dos vômitos no tronco cerebral, que são modulados por serotonina (5-HT), histamina, acetilcolina e dopamina. Os antagonistas do receptor 5-HT3 de serotonina, ondassetrona e dolassetrona são muito eficazes em suprimir as náuseas e os vômitos.
Ações e Mecanismos
Estado Anestésico:
Coleção de “componentes”, ou seja, como uma coletânea de diferentes alterações do comportamento ou da percepção. Os componentes do estado anestésico incluem: amnésia, imobilidade em resposta a estímulo nocivo, atenuação das reações autonômicas aos estímulos nocivos, analgesia e inconsciência.
Medida da potência anestésica:
A potência dos agentes anestésicos gerais é habitualmente medida determinando a concentração necessária para impedir o movimento em resposta à estimulação cirúrgica. Para os anestésicos inalatórios, a potência é medida em unidades CAM, sendo uma unidade CAM definida como a concentração alveolar mínima necessária para impedir o movimento em resposta à estimulação cirúrgica em 50% dos indivíduos.
As vantagens da CAM como unidade são que:
- as concentrações alveolares podem ser monitoradas continuamente, pela medida da concentração expiratória final do anestésico por meio de espectroscopia infravermelha ou espectrometria de massa;
- ela correlaciona-se diretamente com a concentração livre do anestésico no seu local ou locais de ação no SNC;
- ela corresponde a um critério final de fácil mensuração e que reflete um importante objetivo clínico.
Outros critérios finais que não a imobilização também podem ser usados para medir a potência anestésica. Por exemplo, a habilidade de responder a comandos verbais (CAMacordado) e a capacidade de memorizar também já foram correlacionadas com a concentração anestésica alveolar.
Curiosamente, a resposta verbal e a formação de memória são suprimidas a uma fração da CAM. Além do mais, a razão entre as concentrações anestésicas necessárias para produzir amnésia e imobilidade varia significativamente entre os diferentes anestésicos inalatórios (óxido nitroso versus isoflurano), sugerindo que os anestésicos podem produzir esses critérios finais comportamentais através de diferentes mecanismos celulares e moleculares.
Geralmente, a potência dos agentes intravenosos é definida como a concentração plasmática livre (no equilíbrio) que elimina a resposta à incisão cirúrgica (ou satisfaz outros critérios finais) em 50% dos indivíduos.
Mecanismos da anestesia:
Mecanismos celulares da anestesia: No nível celular, a anestesia geral produz dois importantes efeitos fisiológicos. Primeiro, os anestésicos inalatórios podem hiperpolarizar neurônios. Este pode ser um importante efeito sobre os neurônios que servem de marca-passo e sobre os circuitos geradores de padrão. Segundo, em concentrações anestésicas, os inalatórios e os intravenosos têm efeitos substanciais sobre a transmissão sináptica e muito menores sobre a geração ou a propagação do potencial de ação.
Os anestésicos inalatórios inibem as sinapses excitatórias e excitam as sinapses inibitórias em várias preparações. Esses efeitos provavelmente são produzidos por ações pré e pós-sinápticas dos anestésicos inalatórios.
Os anestésicos intravenosos produzem uma faixa mais estreita de efeitos fisiológicos. As suas principais ações dão-se na sinapse, onde têm efeitos profundos e relativamente específicos sobre a resposta pós-sináptica ao neurotransmissor liberado.
Ações moleculares dos anestésicos gerais: Vários canais iônicos controlados por ligando, receptores e proteínas de transdução de sinal são modulados por anestésicos gerais. Desses, existe a maior evidência de efeito direto dos anestésicos para os receptores GABAA e NMDA e os canais de K+ de dois poros, como descrito adiante nessa seção.
Os canais de cloreto controlados por receptores GABAA inibitórios são sensíveis a concentrações clínicas de uma ampla variedade de anestésicos, incluindo os agentes inalatórios halogenados e muitos intravenosos (propofol,barbituratos, etomidato e neuroesteroides). Em concentrações clínicas, os anestésicos gerais aumentam a sensibilidade do receptor GABAA ao GABA, intensificando assim a neurotransmissão inibitória e deprimindo a atividade do sistema nervoso central.
Nenhum dos anestésicos gerais compete com o GABA pelo seu local de ligação sobre o receptor.
Outros canais iônicos controlados por ligando, incluindo os receptores de glicina e os de acetilcolina nicotínicos neuroniais, relacionam-se com os receptores GABAA, sob o aspecto estrutural. Os receptores de glicina podem ter um papel em mediar a inibição determinada pelos anestésicos às respostas a estímulos nocivos.
As concentrações de anestésicos inalatórios obtidas clinicamente intensificam a capacidade da glicina em ativar os canais de cloreto controlados por ela (receptores glicinérgicos), que têm um importante papel na neurotransmissão inibitória na medula espinal e no tronco cerebral.
Os únicos anestésicos gerais que não têm efeitos significativos sobre os receptores GABAA ou de glicina são a cetamina, o óxido nitroso, o ciclopropano e o xenônio. Estes agentes inibem um tipo diferente de canal iônico controlado por ligando, o receptor de N-metil- -D-aspartato (NMDA).
Os receptores de NMDA são canais de cátion controlados por glutamato, algo seletivos para o cálcio, envolvidos na modulação a longo prazo das respostas sinápticas (potencialização a longo prazo) e na neurotoxicidade mediada por glutamato.
O óxido nitroso, o ciclopropano e o xenônio são inibidores potentes e seletivos das correntes ativadas por NMDA, sugerindo que esses agentes também podem produzir inconsciência por meio de ações sobre os receptores NMDA.
Resumo:
As evidências atuais apoiam a concepção de que a maior parte dos anestésicos gerais intravenosos age predominantemente através de receptores GABAA e talvez por algumas interações com outros canais iônicos controlados por ligando como os receptores de NMDA e canais de K+ de dois poros. Os agentes inalatórios halogenados têm uma variedade de alvos moleculares,
o que é consistente com a sua condição de anestésicos completos (dotados de todos os componentes). O óxido nitroso, a cetamina e o xenônio constituem uma terceira categoria de anestésicos gerais que provavelmente produzem inconsciência pela inibição dos receptores de NMDA e/ou a ativação dos canais de K+ com domínios de dois poros.
Anestésicos Parenterais
Os anestésicos parenterais são pequenas moléculas hidrofóbicas, aromáticas ou heterocíclicas substituídas. A hidrofobicidade é um fator-chave para determinar sua farmacocinética. Após uma única dose intravenosa em bolo, esses fármacos particionam-se preferencialmente nos tecidos altamente perfundidos e lipofílicos do cérebro e da medula espinal, onde já produzem anestesia após uma única circulação.
Os níveis sanguíneos caem rapidamente depois, o que resulta em redistribuição do fármaco, com sua saída do SNC de volta para o sangue. O anestésico difunde-se então para os tecidos menos perfundidos, como os músculos e as vísceras e, em uma taxa mais lenta, para o tecido adiposo, que é pouco perfundido mas altamente hidrofóbico.
Barbituratos:
Os três barbituratos mais comumente utilizados para anestesia clínica são o tiopental, o tiamilal e o metoexital sódicos.
São formulados como sais sódicos em carbonato de sódio a 6% e reconstituídos em água ou solução fisiológica produzindo soluções alcalinas a 2,5% (tiopental), 2% (tiamilal) ou 1% (metoexital) (10 ≤ pH ≤ 11).
Os barbituratos anestésicos produzem reduções dependentes da dose na pressão arterial.
Os barbituratos são depressores respiratórios. Doses de indução de tiopental diminuem o volume-minuto e o volume corrente, com uma redução menor e inconsistente da frequência respiratória.
A administração de barbituratos por períodos curtos não tem efeitos clinicamente significativos sobre os sistemas hepático, renal ou endócrino. Uma única dose de indução de tiopental não altera o tônus do útero grávido, mas pode produzir leve e transitória depressão da atividade do recém-nascido.
Os barbituratos e todos os outros anestésicos parenterais aparentemente não desencadeiam a hipertermia maligna.
Causa efeito do tipo “ressaca”.
Propofol:
A formulação em emulsão lipídica do propofol está associada a dor significativa à injeção e hiperlipidemia.
A dose de indução de propofol em um adulto saudável é de 2-2,5 mg/kg e o início e a duração da anestesia são semelhantes aos do tiopental.
Por causa da sua meia-vida de eliminação razoavelmente curta, o propofol é frequentemente usado para manutenção da anestesia, bem como para indução. Para procedimentos rápidos, são efi cazes pequenas doses em bolo (10-50% da dose de indução) a cada 5 min ou conforme necessário.
O propofol tem uma meia-vida sensível ao contexto de aproximadamente 10 min com uma infusão que dura 3 h e aproximadamente 40 min para infusões que duram até 8 h.
O propofol é metabolizado no fígado pela conjugação com sulfato e glicuronida em metabólitos menos ativos que são excretados pelo rim; entretanto, a sua depuração excede o fluxo sanguíneo hepático e um metabolismo extra-hepático, particularmente nos pulmões e nos rins.
Metabolizado rapidamente pelo fígado – não causa “ressaca”.
Indicação: indutor anestésico, Infusão contínua produz níveis estáveis do fármaco – pode ser empregada na manutenção da anestesia – retorno rápido da consciência.
Etomidato:
O etomidato é usado principalmente para indução anestésica de pacientes sob risco de hipotensão.
A lidocaína reduz de forma eficaz a dor da injeção.
Uma dose de indução de etomidato resulta em ação de início rápido; a redistribuição limita a duração da ação.
Ocorre metabolismo no fígado, primariamente a compostos inativos. A eliminação é renal (78%) e biliar (22%).
O etomidato produz hipnose e não tem efeitos analgésicos. Os efeitos do etomidato sobre o fluxo sanguíneo e o metabolismo cerebrais e sobre as pressões intracraniana e intraocular são semelhantes aos do tiopental (sem queda da pressão arterial média).
Pouco solúvel em água.
Indicação: indução anestésica para pacientes com riscos de hipotensão e/ou isquemia miocárdica.
Risco de administração continuada: supressão da produção de esteróides pela supra-adrenal.
Cetamina:
A cetamina tem propriedades especiais que a tornam útil para anestesiar pacientes sob risco de hipotensão e broncospasmo e para certos procedimentos pediátricos.
Entretanto, efeitos colaterais significativos limitam o seu uso rotineiro. Gera rapidamente um estado hipnótico bem diferente dos produzidos pelos outros anestésicos. Os pacientes têm profunda analgesia, não respondem a ordens, e desenvolvem amnésia, mas mantêm os olhos abertos, movem os seus membros involuntariamente e respiram de modo espontâneo. Esse estado cataléptico foi denominado anestesia dissociativa.
A cetamina é tipicamente administrada por via intravenosa, mas também é eficaz pelas vias intramuscular, oral e retal.
Não provoca dor à injeção.
A cetamina é metabolizada no fígado pela norcetamina, que tem atividade reduzida no SNC; a norcetamina é posteriormente metabolizada e excretada na urina e na bile.
O estado cataléptico induzido pela cetamina é acompanhado de nistagmo com dilatação pupilar, salivação, lacrimejamento e movimentos espontâneos dos membros, com aumento global do tônus muscular. Embora a cetamina não produza o estado anestésico clássico, os pacientes ficam amnésicos e não respondem a estímulos dolorosos. A cetamina produz profunda analgesia, uma notável vantagem sobre os outros anestésicos parenterais.
Ao contrário dos outros anestésicos parenterais, a cetamina aumenta o fluxo cerebral e a pressão intracraniana (PIC) com alteração mínima do metabolismo cerebral.
Os efeitos cardiovasculares são indiretos e na sua maioria mediados pela inibição da captação de catecolaminas em nível central e periférico.
Resumo:
Os anestésicos parenterais são os fármacos mais comumente usados para a indução anestésica em adultos. Sua lipofilia, juntamente com a perfusão relativamente alta do cérebro e da medula espinal, resulta em ação de início rápido e curta duração após uma dose única em bolo. Entretanto, eles acabam por acumular-se no tecido adiposo, prolongando a recuperação quando múltiplas doses são administradas, particularmente quando se empregam fármacos com baixas taxas de depuração.
Cada anestésico tem o seu próprio conjunto único de propriedades e efeitos colaterais. O propofol e o tiopental são os dois agentes parenterais mais comumente usados. O propofol é vantajoso para procedimentos onde o rápido retorno ao estado mental pré-operatório é desejável. O tiopental tem um histórico de segurança há longo tempo estabelecido. O etomidato é habitualmente reservado para pacientes sob risco de hipotensão e/ou isquemia miocárdica. A cetamina é mais adequada para pacientes com asma ou para crianças submetidas a procedimentos rápidos e dolorosos.
Anestésicos Inalatórios
Os anestésicos inalatórios estão entre os poucos fármacos administrados como gases. O fato de se comportarem como gases e não como líquidos requer que diferentes elaborações farmacológicas sejam usadas na análise da sua assimilação e distribuição.
É essencial entender que eles se redistribuem entre os tecidos (ou entre o sangue e o gás) até que ocorra equilíbrio, obtido quando a pressão parcial do gás anestésico é igual nos dois tecidos. Quando uma pessoa respirou um anestésico inalatório por tempo suficientemente longo para que todos os tecidos estejam equilibrados, a pressão parcial do anestésico em todos os tecidos será igual à sua pressão parcial no gás inspirado.
Entretanto, é importante observar que embora a sua pressão parcial possa ser igual em todos os tecidos, a concentração em cada tecido será diferente.
Os anestésicos inalatórios são mais solúveis em alguns tecidos (p. ex., gordura) do que em outros (p. ex., sangue) e que há, nesses tecidos, significante variação da solubilidade dos vários agentes inalatórios.
Na prática clínica, pode-se monitorar o equilíbrio de um paciente com o gás anestésico. O equilíbrio é o ponto no qual não há mais qualquer captação final de anestésico a partir dos alvéolos para o sangue.
Ao considerar a farmacocinética, um importante parâmetro é a velocidade de indução anestésica. A anestesia é produzida quando a pressão parcial do anestésico no cérebro é igual ou maior que a CAM. Como o cérebro é bem perfundido, a pressão parcial no cérebro se iguala àquela no gás alveolar (e no sangue) no decorrer de alguns minutos. Portanto, a anestesia é obtida logo após a pressão parcial alveolar alcançar a CAM.
A eliminação dos anestésicos inalatórios se dá em grande parte por um processo reverso ao da captação. Para agentes com baixa solubilidade no sangue e nos tecidos, a recuperação anestésica deve espelhar a indução anestésica, independentemente da duração da administração. Para os inalatórios com alta solubilidade no sangue e nos tecidos, a recuperação será em função da duração da administração do anestésico. Isso porque as quantidades acumuladas nos reservatórios de gordura impedirão que as pressões parciais no sangue (e portanto alveolares) caiam rapidamente.
Halotano:
É um líquido volátil em temperatura ambiente e deve ser armazenado em um recipiente hermético.
O halotano tem um coeficiente de partição sangue: gás e um coeficiente de partição gordura:sangue alto.
A indução com halotano é portanto relativamente lenta, e a concentração alveolar continua substancialmente mais baixa que a inspirada durante muitas horas de administração.
Como é solúvel em gordura e em outros tecidos corporais, o halotano irá acumular-se durante a administração prolongada.
Aproximadamente 60-80% do halotano assimilado pelo corpo são eliminados de forma inalterada pelos pulmões nas primeiras 24 h após a sua administração.
É um agente potente, usado de forma habitual para a manutenção da anestesia.
O halotano continua a ser extensamente usado em crianças porque é bem tolerado para a indução por inalação e porque os efeitos colaterais sérios parecem ser menores em crianças.
O efeito colateral mais previsível do halotano é uma redução dependente da dose da pressão arterial. A pressão arterial média tipicamente diminui cerca de 20-25% nas concentrações equivalentes à CAM de halotano. Essa redução é principalmente o resultado da depressão miocárdica direta, levando à redução do débito cardíaco.
O halotano não causa alteração significativa da resistência vascular sistêmica. Não obstante, altera a resistência e a autorregulação de leitos vasculares específicos, ocasionando a redistribuição do fluxo sanguíneo. Dilata diretamente os leitos vasculares da pele e do cérebro, levando a um aumento do fluxo sanguíneo cerebral e da perfusão da pele.
respiração espontânea é rápida e superficial durante a anestesia com halotano. A redução da ventilação alveolar resulta em elevação da tensão arterial de CO2 de 40 mmHg para > 50 mmHg em concentrações equivalentes à CAM.
Na maior parte das situações, o halotano dilata a vasculatura cerebral e aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e o volume sanguíneo cerebral. Esse aumento pode resultar em uma elevação da pressão intracraniana, especialmente em pacientes com massas expansivas intracranianas, edema cerebral ou hipertensão intracraniana preexistente.
O halotano causa, por meio de efeitos depressores centrais, algum relaxamento dos músculos esqueléticos. Potencializa também a ação dos relaxantes musculares não despolarizantes
aumentando tanto a sua duração quanto a magnitude do seu efeito.
O halotano diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico e o hepático em consequência da redução da pressão de perfusão.
Isoflurano:
O isoflurano é um anestésico inalatório de uso comum em todo o mundo.
O isoflurano reduz a pressão arterial de forma dependente da concentração. Ao contrário do halotano, no entanto, o débito cardíaco mantém-se bem com o isoflurano, e a hipotensão resulta da diminuição da resistência vascular sistêmica.
É um potente vasodilatador coronariano, produzindo simultaneamente aumento do fluxo sanguíneo coronariano e diminuição do consumo de O2 pelo miocárdio.
O isoflurano produz depressão da ventilação de forma dependente da concentração. Os pacientes que o respiram espontaneamente têm uma frequência respiratória normal, mas redução do volume corrente, o que acarreta notável redução na ventilação alveolar e aumento da tensão arterial de CO2.
O isoflurano dilata a vasculatura cerebral, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral; essa atividade de vasodilatação é menor do que a do halotano ou enflurano. Há um risco modesto de aumento da pressão intracraniana em pacientes com hipertensão intracraniana pré-existente.
O isoflurano produz, por meio de seus efeitos centrais, algum relaxamento do músculo esquelético. Ele também intensifica os efeitos dos relaxantes musculares despolarizantes e não despolarizantes.
O isoflurano reduz o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, o que resulta em um pequeno volume de urina concentrada.
Enflurano:
O enflurano é usado primariamente para manter, e não para induzir, a anestesia.
O enflurano diminui a pressão arterial com intensidade dependente da sua concentração.
Os efeitos respiratórios do enflurano são similares aos do halotano.
O enflurano é um vasodilatador cerebral e pode por este motivo aumentar a pressão intracraniana em alguns pacientes.
O enflurano produz significativo relaxamento do músculo esquelético mesmo na ausência de relaxantes musculares. Ele também aumenta significativamente os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes.
Da mesma forma que os outros anestésicos inalatórios, o enflurano reduz o fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e o débito urinário.
O enflurano reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático de forma proporcional à redução da pressão arterial.
Óxido Nitroso:
O óxido nitroso é muito insolúvel no sangue e em outros tecidos. Isso resulta no rápido equilíbrio entre as concentrações alveolares administradas do anestésico, em rápida indução de anestesia e, após a interrupção da administração, em rápida recuperação anestésica.
Na interrupção da administração de N2O, ele pode difundir-se do sangue para os alvéolos, diluindo o O2 no pulmão. Isso pode produzir um efeito chamado hipoxia por difusão. Para evitar a hipoxia, O2 a 100% em vez de ar deve ser administrado quando o N2O é interrompido.
O óxido nitroso é um agente anestésico fraco que tem efeitos analgésicos significativos. A atividade antagonista não competitiva no receptor NMDA contribui para seu mecanismo anestésico. Entretanto, a profundidade da anestesia cirúrgica somente é atingida sob condições hiperbáricas. Em contrapartida, a analgesia é produzida em concentrações tão baixas quanto 20%.
O óxido nitroso não pode ser usado em concentrações acima de 80%, pois isso limita a administração de uma quantidade adequada de oxigênio.
O óxido nitroso causa modestos aumentos da frequência respiratória e moderadas reduções do volume corrente em pacientes que respiram espontaneamente. O efeito final é que o volume-minuto
não se altera significativamente e que a PaCO2 permanece normal.
Quando administrado isoladamente, o óxido nitroso pode aumentar de forma expressiva o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana. Essa capacidade vasodilatadora cerebral do óxido nitroso é significativamente atenuada por administração simultânea de agentes intravenosos como opiláceos e propofol.
O óxido nitroso não relaxa o músculo esquelético e não intensifica o efeito dos bloqueadores neuromusculares. Ao contrário dos anestésicos halogenados, ele não desencadeia hipertermia maligna.
Bibliografia
Goodman & Gilman, 12ª edição.
Estudante de Medicina e Autora do Blog Resumos Medicina
