Caso Clínico - Sistema Endócrino 03 - Obesidade .

Sumário

Caso Clínico

Dona Feliciana, moradora da casa número 11, solicitou à ACS Filó e os estudantes de medicina que avaliassem sua filha Kleidiane uma garota de 17 anos que anda muito triste pelos cantos da casa, sua vida é ficar na internet, assistir novela e comer guloseimas. Está cada dia mais gordinha e de uns tempos prá cá anda muito irritada e sua regra que sempre era certinha todo mês, agora tem mês que vem e tem mês que não vem_ Diz D. Feliciana. Além disso, ela acha que sua filha está com muitos pelos no corpo, além do normal. Os colegas da escola vivem fazendo piadas porque ela é gordinha e já está sem querer ir para as aulas. A vizinha, Dona Pomba vive dizendo para ela fazer academia, comer batata doce e ovo, que aumenta os músculos, tira a gordura e faz perder peso, mas batata prá ela só frita. Filó e os estudantes de medicina tentaram convencer Kleidiane a realizar atividade física e fazer dieta e a encaminharam para consulta na UBS

O que é Obesidade

A obesidade é uma doença caracterizada pelo excessivo acúmulo de gordura corporal e normalmente está associada a problemas de saúde, comprometendo ainda mais o estado do indivíduo. A obesidade é um fator de risco para várias doenças dentre as quais podemos citar: câncer, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, apneia do sono, osteoartrite e diabete Melittus tipo dois.

O aumento do peso corporal é uma tendência mundial. Nos Estados Unidos, por exemplo, 35% da população (algo feito 97 milhões de pessoas!) estão acima do peso. O Brasil, apesar de ser um país muito mais pobre, segue a mesma tendência, aqui já há 40% de pessoas com peso acima do normal. É na faixa mais pobre da população que este número mais cresce.

O diagnóstico é feito através do cálculo de índice de massa corporal (IMC), método mundialmente difundido e criado por Adolphe Quételet, que consiste em dividir o peso do indivíduo (em quilogramas) pelo quadrado de sua altura (em metros). IMC menor a 18,5 corresponde a pessoas com peso abaixo do normal, entre 18,5 e 24,9 é tido como peso normal, entre 25 e 29,9 representa pessoas com peso acima do normal, entre 30 e 30,9 a pessoa está obesa e quando o IMC é maior do que 40 considera-se a pessoa portadora de obesidade mórbida.

Há várias causas para o surgimento da obesidade dentre as quais podemos citar: predisposição genética, dietas ricas em gordura, falta de exercícios físicos e alterações endócrinas (hipotireoidismo, por exemplo).

O tratamento inclui a reeducação alimentar, que consiste em consumir alimentos menos calóricos, maior ingestão de alimentos ricos em fibras e respeito aos horários das refeições. Este procedimento pode requerer suporte psicológico e auxílio por parte da família. Outra medida adotada é o início de atividades físicas visando gastar a energia acumulada do organismo na forma de gordura. A atividade física diminui o apetite e melhora a autoestima. Depois de verificar se a pessoa está em condições adequadas de saúde para a prática de exercícios, o ideal é que ela caminhe 50 minutos quatro vezes por semana.

A prevalência da obesidade vem aumentando entre adultos, tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento¹. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que pelo menos 1 bilhão de pessoas apresente excesso de peso, das quais, 300 milhões são obesos². A Pesquisa de Orçamentos Familiares realizada pelo IBGE em 2008/09 aponta aumento da prevalência de sobrepeso e obesidade no Brasil, atingindo os valores de aproximadamente 49% e 15% da população. Houve, ao longo de 34 anos, um aumento de sobrepeso de três vezes para homens e duas para mulheres³.

A obesidade pode resultar de fatores endógenos ou exógenos. A obesidade de origem endógena representa 5% ou menos dos casos na atualidade, podendo ser de origem hereditária/congênita, psicogênica, medicamentosa, neurológica e endócrina. Por outro lado, a obesidade exógena pode representar 95% ou mais dos casos, e sua origem está relacionada a fatores ambientais, culturais, sociais e emocionais, mas, principalmente, devido a hipoatividade (sedentarismo), e aos maus hábitos alimentares (inadequação entre qualidade, quantidade e alto consumo de fast-food).

Como a obesidade interfere no estado emocional?

A Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica (ABESO, 2009) destaca que a obesidade aumenta em 55% o risco de depressão, e esta, em 58% o risco de obesidade, indicando possível circularidade entre as duas patologias.

Ball e Atlantis (2008) indicam que, mais do que a obesidade em si mesma, a percepção de estar acima do peso é fator de risco para sintomas depressivos. Além disso, fatores psicossociais, como estigma e discriminação, também podem contribuir para a depressão em obesos (SEGAL; CARDEAL; CORDÁS, 2002).

Segundo Goffman (1988), estigma é a identidade atribuída pela sociedade àqueles que não respondem aos padrões e características estabelecidos, o que os torna diferentes. No caso dos obesos, o caráter negativo do estigma se intensifica na medida em que as expectativas e exigências sociais os tornam indesejados, depreciados e marginalizados (MATTOS; LUZ, 2009). Ou seja, obesidade não é apenas um problema individual, é também social.

Reforçando esse quadro, à percepção negativa do corpo obeso somam-se outras, igualmente negativas, dos deprimidos, tais como sentimentos de insuficiência, incapacidade, vergonha e autodepreciação, contribuindo na manutenção da obesidade (UEHARA; MARIOSA, 2005). Tornando o desafio ainda mais preocupante, a depressão, na maioria dos casos, não é adequadamente diagnosticada, principalmente quando se expressa por sinais e sintomas físicos (WHO, 2011).

O que são hormônios?

Os hormônios são mensageiros químicos secretados para o sangue por células epiteliais especializadas. Os hormônios são responsáveis por diversas funções corporais consideradas contínuas e de longo prazo. Processos que estão principalmente sob controle hormonal incluem metabolismo, regulação do meio interno (temperatura, balanço hídrico e de íons), reprodução, crescimento e desenvolvimento. Os hormônios agem nas suas células-alvo de três maneiras básicas: (1) controlando a taxa de reações enzimáticas, (2) controlando o transporte de íons ou moléculas através de membranas celulares ou (3) controlando a expressão gênica e a síntese proteica.

A definição tradicional de hormônio é a de uma substância química produzida por uma célula ou um grupo de células e liberada no sangue para o seu transporte até um alvo distante, onde exerce seu efeito em concentrações muito baixas. Entretanto, à medida que os cientistas descobrem mais sobre a comunicação química no corpo, essa definição está sendo questionada continuamente.

Contudo, agora sabemos que moléculas que atuam como hormônios são secretadas não apenas por glândulas endócrinas clássicas, mas também por células endócrinas isoladas (hormônios do sistema endócrino difuso), por órgãos, por neurônios (neuro-hormônios) e, ocasionalmente, por células do sistema imune (citocinas).

OBS: Feromônios: são ecto-hormônios especializados que atuam sobre outros organismos da mesma espécie para provocar uma resposta fisiológica ou comportamental.

Todavia, os seres humanos têm feromônios? Essa é uma questão ainda em debate. Alguns estudos têm mostrado que as glândulas sudoríparas das axilas secretam esteroides voláteis relacionados aos hormônios sexuais, que podem atuar como fero.

OBS: Atualmente, os fatores de crescimento, que são um grande grupo de substâncias que influenciam o crescimento e a divisão celular, estão sendo estudados com o objetivo de determinar se preenchem todos os critérios para serem considerados hormônios. Ainda que muitos fatores de crescimento atuem localmente como sinais parácrinos ou autócrinos, a maioria não parece ser amplamente distribuída pela circulação. Uma situação similar ocorre com as moléculas sinalizadoras derivadas de lipídeos, chamadas de eicosanoides.

Como os Hormônios atuam?

Todos os hormônios se ligam a receptores na célula-alvo e iniciam respostas bioquímicas. Essas respostas são o mecanismo de ação celular do hormônio. Um único hormônio pode atuar em múltiplos tecidos. Para complicar ainda mais, os efeitos podem variar em diferentes tecidos ou nos diferentes estágios de desenvolvimento, ou, ainda, um hormônio pode não ter efeito em uma célula em particular.

Ex: insulina é um exemplo de hormônio com efeitos variados. Nos tecidos adiposo e muscular, ela altera as proteínas transportadoras da glicose e as enzimas do metabolismo da glicose. No fígado, ela modula a atividade enzimática, mas não tem efeito direto nas proteínas transportadoras da glicose. No encéfalo e em alguns outros tecidos, o metabolismo da glicose é totalmente independente de insulina.

A responsividade variável de uma célula a um hormônio depende principalmente dos receptores e das vias de transdução de sinal da célula. Se não há receptores hormonais em um tecido, as suas células não podem responder a este hormônio. Se os tecidos possuem diferentes receptores e vias associadas aos receptores para o mesmo hormônio, eles responderão de maneira diferente.

Finalização da ação hormonal

A atividade sinalizadora dos hormônios e de outros sinais químicos deve ter duração limitada para o corpo poder responder às mudanças em seu estado interno. Em geral, os hormônios circulantes são degradados em metabólitos inativos por enzimas encontradas principalmente no fígado e nos rins. Os metabólitos são então excretados pela bile ou na urina. A taxa de degradação hormonal é indicada pela meia-vida do hormônio na circulação, ou seja, o tempo necessário para reduzir a concentração do hormônio pela metade. Portanto, a meia-vida é um indicador de quanto tempo um hormônio fica ativo no corpo. Os hormônios ligados aos receptores de membrana da célula-alvo têm a sua atividade finalizada de diversas maneiras. Enzimas que estão sempre presentes no plasma podem degradar hormônios peptídicos ligados aos receptores da membrana celular. Em alguns casos, o complexo hormônio-receptor é levado para dentro da célula por endocitose e o hormônio é, então, digerido pelos lisossomos. As enzimas intracelulares metabolizam os hormônios que entram nas células.

Classificação dos hormônios

Os hormônios são classificados químicamente como:

PROTEICOS (PEPTÍDICOS)

(compostos por aminoácidos)

– oligopeptídeos: TRH (tireotrófico), ADH (anti-diurético), GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina)

-Polipeptídeos simples: Insulina e Glucagon

-Polipeptídeos complexos: TSH (hormônio estimulador da tireóide), LH (hormônio luteinizante), FSH (hormônio folículo estimulante), ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), PTH(hormônio paratireoide) GH(hormônio do crescimento)

ESTERÓIDES

(Derivados do colesterol)

– Mineralocorticóides: Aldosterona

-Glicocorticóides: Cortisol

-Esteroides sexuais: Estrogênio, testosterona, progesterona

DERIVADOS DE AMINAS (TIROSINA)

(produzidos pela medula adrenal, células nervosas e tireóide)

– Adrenalina, Noroadrenalinae dopamina (catecolaminas)

– Hormônios tireoidianos

OBS: A maioria dos hormônios são peptídeo ou proteína

Os hormônios peptídicos/proteicos variam desde pequenos peptídeos de apenas três aminoácidos até grandes proteínas e glicoproteínas. Apesar da variabilidade de tamanho entre os hormônios deste grupo, em geral, eles são denominados hormônios peptídicos para simplificar. Você pode lembrar quais hormônios entram nesta categoria por exclusão: se um hormônio não é um hormônio esteroide e nem um derivado de aminoácidos, então deve ser um peptídeo ou uma proteína.

Síntese, armazenamento e liberação dos hormônios peptídicos

A síntese e o empacotamento dos hormônios peptídicos em vesículas secretoras delimitadas por membranas são similares aos de outras proteínas. O peptídeo inicial originado de um ribossomo é uma proteína grande e inativa, conhecida como pré-pró-hormônio. Os pré-pró-hormônios contêm uma ou mais cópias de um hormônio peptídico, uma sequência-sinal que direciona a proteína ao lúmen do retículo endoplasmático rugoso e outras sequências de peptídeos que podem ou não possuir atividade biológica. No aparelho de Golgi, o pró-hormônio é empacotado em vesículas secretoras junto com enzimas proteolíticas, que cortam o pró-hormônio, originando hormônios ativos e outros fragmentos. Esse processo é chamado de modificação pós-traducional. As vesículas secretoras contendo os peptídeos são armazenadas no citoplasma da célula endócrina até que a célula receba um sinal que estimule a secreção. Neste momento, as vesículas se movem para a membrana celular e liberam o seu conteúdo por exocitose dependente de cálcio. Todos os fragmentos peptídicos criados a partir do pró-hormônio são liberados juntos no líquido extracelular, em um processo denominado cossecreção.

Transporte e meia vida dos hormônios peptídeos no sangue

Os hormônios peptídicos são solúveis em água e, portanto, geralmente se dissolvem com facilidade no líquido extracelular ao serem transportados por todo o corpo. A meia-vida dos hormônios peptídicos normalmente é bastante curta, na faixa de alguns minutos. Se a resposta a um hormônio peptídico deve ser mantida por um período de tempo maior, o hormônio deve ser secretado de forma contínua.

Mecanismo de ação dos hormônios peptídicos

Como os hormônios peptídicos são lipofóbicos, eles geralmente não conseguem entrar na célula-alvo. Em vez disso, ligam-se a receptores presentes na superfície da membrana. O complexo hormônio-receptor inicia a resposta celular por meio de um sistema de transdução de sinal. Muitos hormônios peptídicos utilizam o sistema de segundo mensageiro do AMPc

OBS: Alguns receptores de hormônios peptídicos, como os da insulina, têm atividade tirosina-cinase ou utilizam outras vias de transdução de sinal.

OBS: A resposta das células a hormônios peptídicos geralmente é rápida, uma vez que os sistemas de segundos mensageiros modificam proteínas existentes dentro das células-alvo. As mudanças desencadeadas por hormônios peptídicos incluem a abertura ou o fechamento de canais da membrana e a modulação de enzimas metabólicas ou de proteínas transportadoras. Os pesquisadores recentemente descobriram que alguns hormônios peptídicos também têm efeitos mais duradouros quando seus sistemas de segundos mensageiros ativam genes e estimulam a síntese de novas proteínas.

Hormônios Esteróides

Os hormônios esteroides possuem estrutura química similar porque são todos derivados do colesterol. Diferentemente dos hormônios peptídicos, que são produzidos em tecidos distribuídos por todo o corpo, os hormônios esteroides são produzidos apenas em alguns órgãos. O córtex da glândula suprarrenal, a porção externa da glândula suprarrenal, produz diversos tipos de hormônios esteroides. Cada glândula suprarrenal situa-se sobre o topo de cada rim. As gônadas produzem esteroides sexuais (estrogênio, progesterona e androgênio), e a pele pode produzir vitamina D. Em mulheres grávidas, a placenta é também uma fonte de hormônios esteroides.

As células que secretam hormônios esteroides possuem uma grande quantidade de retículo endoplasmático liso, a organela na qual os esteroides são sintetizados. Os esteroides são lipofílicos e se difundem facilmente através de membranas, tanto para fora da sua célula secretora quanto para dentro das células-alvo. Essa propriedade também indica que as células que secretam esteroides não podem armazenar esses hormônios em vesículas secretoras. Em vez disso, elas sintetizam seu hormônio quando ele é necessário. Quando um estímulo ativa a célula endócrina, precursores no citoplasma são rapidamente convertidos em hormônio ativo. A concentração do hormônio no citoplasma aumenta, e os hormônios movem-se para fora da célula por difusão simples.

Transporte e meia vida dos hormônios esteroides

Assim como o seu precursor, o colesterol, os hormônios esteroides não são muito solúveis no plasma e em outros líquidos corporais. Por essa razão, a maioria das moléculas de hormônios esteroides encontrados no sangue estão ligados a proteínas carreadoras. Alguns hormônios possuem carreadores específicos, como a globulina ligadora de corticosteroides. Outros simplesmente ligam-se a proteínas plasmáticas inespecíficas, como a albumina.

A ligação de um hormônio esteroide a uma proteína carreadora protege o hormônio da degradação enzimática, o que resulta em um aumento da sua meia-vida. Por exemplo, o cortisol, um hormônio produzido pelo córtex da glândula suprarrenal, tem uma meia-vida de 60 a 90 minutos. Embora a ligação de hormônios esteroides a proteínas carreadoras aumente a sua meia-vida, isso também bloqueia sua entrada nas células-alvo. O complexo esteroide-carreador permanece fora da célula, uma vez que as proteínas carreadoras são lipofóbicas e não podem se difundir através da membrana. Apenas moléculas do hormônio não ligado podem se difundir para dentro da célula-alvo. À medida que o hormônio na forma não ligada deixa o plasma, os carreadores obedecem à lei da ação das massas e liberam o hormônio para que a razão no plasma entre a forma não ligada do hormônio e a ligada permaneça constante. Felizmente, os hormônios são ativos em quantidades muito pequenas, e apenas uma pequena quantidade de esteroide não ligado é suficiente para que se produza uma resposta. À medida que o hormônio não ligado deixa o sangue e entra nas células, mais carreadores liberam seus esteroides ligados, de modo que sempre há uma certa quantidade de hormônio não ligado no sangue pronto para entrar em uma célula

Mecanismo de ação dos hormônios esteróides

Os receptores de hormônios esteroides mais bem estudados. são os encontrados dentro das células, tanto no citoplasma quanto no núcleo. O último destino dos complexos receptor-hormônio esteroide é o núcleo, onde o complexo atua como um fator de transcrição, ligando-se ao DNA e ativando ou reprimindo (desligando) um ou mais genes. Os genes ativados geram um novo RNAm, que determina a síntese de novas proteínas.

Qualquer hormônio que altera a atividade gênica exerce efeito genômico sobre a célula-alvo. Quando os hormônios esteroides ativam genes para a produção de novas proteínas, normalmente existe um intervalo de tempo entre a ligação hormônio-receptor e o primeiro efeito biológico observável. Esse intervalo pode ser de até 90 minutos. Consequentemente, os hormônios esteroides não medeiam vias reflexas que requerem respostas rápidas. Recentemente, os pesquisadores descobriram que diversos hormônios esteroides, incluindo estrogênio e aldosterona, têm receptores na membrana celular associados a vias de transdução de sinal, assim como os hormônios peptídicos. Esses receptores permitem que os hormônios esteroides iniciem respostas não genômicas rápidas, além dos seus efeitos genômicos mais lentos. Com a descoberta de efeitos não genômicos dos hormônios esteroides, as diferenças funcionais entre hormônios esteroides e peptídicos quase desapareceram.

Hormônios aminicos

Hormônios derivados de aminoácidos, ou amínicos, são moléculas pequenas criadas a partir do triptofano ou da tirosina, ambos contendo anéis carbônicos em seus grupos R (radical). O hormônio da glândula pineal, melatonina, é derivado do triptofano mas os outros hormônios derivados de aminoácidos – as catecolaminas e os hormônios tireoideanos – são sintetizados a partir da tirosina. As catecolaminas são uma modificação de uma única molécula de tirosina. Os hormônios tireoideanos são uma combinação de duas moléculas de tirosina com átomos de iodo. Apesar do precursor comum, os dois grupos de hormônios derivados da tirosina têm pouco em comum. As catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) são neuro-hormônios que se ligam a receptores na membrana das células, assim como ocorre com os hormônios petídicos. Os hormônios da tireoide, produzidos pela glândula tireoide, a qual tem o formato de uma borboleta e se localiza no pescoço, comportam-se como hormônios esteroides, com receptores intracelulares que ativam genes.

Sist Endocrino X Sist nervoso

Em muitas situações, o controle neural e endócrino dos processos corporais ocorre através de interações entre esses dois sistemas. Esses sistemas estão ligados por células neuroendócrinas localizadas no hipotálamo, cujos axônios terminam na hipófise posterior (neuro-hipófise) e na eminência média. Os neuro-hormônios secretados por essas células neuroendócrinas são o hormônio antidiurético (ADH), a ocitocina e os hormônios hipofisiotróficos (que controlam a secreção da hipófise anterior ou adeno-hipófise). Os hormônios e os neuro-hormônios desempenham um papel crítico na regulação de quase todas as funções corporais, incluindo metabolismo, crescimento e desenvolvimento, balanço hidrolítico, reprodução e comportamento.

OBS: A duração do efeito do hormônio é geralmente maior do que o do neurotransmissor.

Controle da liberação hormonal

Alguns hormônios possuem estímulos claros que iniciam sua liberação, como a insulina, que é secretada em resposta ao aumento da concentração de glicose no sangue. Outros hormônios possuem estímulos menos óbvios ou são secretados continuamente, em geral acompanhando o rítmo circadiano. Esta discussão não inclui todos os hormônios e você encontrará alguns hormônios que não se encaixam exatamente nesses padrões. Vias reflexas são uma alternativa conveniente para classificar os hormônios e simplificar o aprendizado dos passos que regulam suas secreções. Todas as vias reflexas possuem componentes similares: o estímulo, um sensor, um sinal de entrada, a integração do sinal, um sinal de saída, um ou mais alvos e uma resposta. Nos reflexos endócrinos e neuroendócrinos, o sinal de saída é um hormônio ou um neuro-hormônio.

Principais hormônios relacionados a obesidade

Os principais hormônios que estão ligados diretamente com a questão da obesidade são: Leptina e grelina, além de outros hormônios que também estão ligados ao peso como o hormônio colecistoquinina (CKK) e a tiroxina, adipocinas, LH, GH, insulina, melatonina, cortisol.

Leptina

O tecido adiposo branco é responsável pela maior parte da leptina produzida pelo organismo. Outros órgãos produzem leptina em menor quantidade: estômago, placenta e tecido adiposo marrom. A expressão do ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) para a leptina é menor em tecido gorduroso visceral do que em tecido subcutâneo em humanos. Tal diversidade de sítios de produção é intrigante na medida em que a leptina é secretada em pulsos ao longo do dia. O padrão pulsátil e o período de secreção da leptina sugerem que deva existir um mecanismo coordenador da sua produção nestes diferentes sítios onde a proteína é expressa. O pico de secreção da leptina se dá durante a noite em humanos e as concentrações plasmáticas são pouco influenciadas pelas refeições. A massa total de tecido adiposo do organismo é o fator que mais está associado às concentrações de leptina no sangue. Por extensão, medidas indiretas de gordura corpórea (p.ex. índice de massa corpórea) também estão fortemente relacionadas com a leptina circulante. Porém, diversos mecanismos fisiológicos influenciam a síntese aguda da leptina e consequentemente, levam a oscilações nas quantidades de leptina intrinsecamente associadas com a massa de gordura. Jejum, exercício físico moderado e frio resultam numa diminuição da expressão do gene da leptina e eventual queda nas concentrações plasmáticas da proteína. Alimentação após jejum, glicocorticoides e insulina são fatores que estimulam a transcrição do gene e a produção de leptina. Por outro lado, a ativação do sistema nervoso simpático (SNS) por intermédio dos adreno-receptores em modelos animais leva a uma diminuição da expressão do gene da leptina. Devido a seu controle sobre a lipólise no tecido adiposo branco é razoável supor que a ativação do SNS tenha uma participação primordial na queda das concentrações de leptina durante o jejum.

Os trabalhos iniciais sobre leptina versavam sobre seus efeitos biológicos mais evidentes: diminuição do peso e da ingestão alimentar. Posteriormente, descobriu-se que a leptina atuava em sistemas fisiológicos independentes do controle de energia. Recentemente, ensaios clínicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de investigações que começaram com modelos animais de obesidade e chegaram até o tratamento da obesidade em humanos.

Receptor e mecanismo de ação

Há cinco variedades (“splice variants”) de receptores da leptina (Ob-Ra/e), porém somente o receptor Ob-Rb (forma longa) contém um domínio intracelular que é capaz de transmitir o sinal de ligação com a leptina para dentro da célula. O receptor Ob-Rb faz parte da família de receptores das citoquinas, ativando o sistema JAK/STAT de transdução do sinal após sua ligação com a leptina. A forma longa do receptor foi encontrada nos mais diversos órgãos incluindo pâncreas, rim, medula adrenal, placenta, ovários e tecido adiposo. Uma forte presença da expressão do gene do receptor Ob-Rb é vista nos diversos núcleos hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar e o controle do gasto energético. Técnicas de imunohistoquímica localizaram a proteína do receptor também no hipotálamo. Além disso, leptina injetada dentro dos ventrículos cerebrais levou à expressão do fator de transcrição STAT3 e ativação neuronal em núcleos do hipotálamo. Estas evidências dão crédito à idéia de que os efeitos da leptina sobre o balanço energético são mediados por neurônios desta região. Ainda não está claro qual o mecanismo de transporte da leptina para dentro do sistema nervoso central (SNC). Uma vez que a variedade Ob-Ra do receptor é encontrada no endotélio capilar de roedores e de humanos ela pode exercer o papel de transportador ativo da leptina para dentro do cérebro. Cabe aqui ressaltar que a obesidade da cepa de camundongos db/db é causada por uma mutação no gene do receptor Ob-Rb. Estes animais produzem leptina, porém são incapazes de transmitir o sinal de ligação por conta do receptor defeituoso. A mutação na cepa db/db encontra-se presente também em humanos e está associada à obesidade mórbida nestes indivíduos.

A ação da leptina é feita a partir da ativação de receptores específicos presentes nos órgãos alvos. Existem dois tipos de receptores principais para a leptina, o ObRb, de cadeia longa (maior quantidade de aminoácidos), com maior expressão no hipotálamo, e os receptores de cadeia curta (menor quantidade de aminoácidos), ObRa, encontrados em outros órgãos como o pâncreas, e mais especificamente nas células a e d das ilhotas de Langerhans.

OBS: Uma forte presença da expressão do gene do receptor Ob-Rb é vista nos diversos núcleos hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar e o controle do gasto energético.

OBS: Existem hipóteses de que os efeitos da leptina sobre o balanço energético são mediados por neurônios da região cerebral. Ainda não está claro qual o mecanismo de transporte da leptina para dentro do sistema nervoso central (SNC). Uma vez que a variedade Ob-Ra do receptor é encontrada no endotélio capilar de roedores e de humanos ela pode exercer o papel de transportador ativo da leptina para dentro do cérebro.

OBS: Na obesidade mórbida em humanos, quando ocasionada por mutação no gene do receptor Ob-Rb, estes indivíduos produzem leptina, porém são incapazes de transmitir o sinal de ligação por conta do receptor defeituoso.

Funções da Leptina

Seguramente, uma das funções mais claras da leptina é ser uma aferência para o SNC dentro de uma alça de retroalimentação negativa que regula a massa de tecido adiposo. Ou seja, a leptina informa o cérebro que os estoques de energia em forma de gordura estão adequados. Uma vez produzida no tecido adiposo, a leptina entra na circulação sangüínea e é transportada ligada provavelmente ao seu receptor solúvel (Ob-Re) para os órgãos alvo. Sabe-se ainda que oscilações do peso corporal acarretam mudanças nas concentrações plasmáticas de leptina. Mais do que isso, modelos animais de obesidade induzida por dieta e a maioria dos pacientes com obesidade têm leptina plasmática elevada. A administração exógena de leptina em roedores e pacientes com obesidade leva a uma perda de peso às custas da diminuição exclusiva de tecido adiposo. Finalmente, o efeito das refeições normais tem pouco impacto sobre seu nível sérico, sugerindo que sua atividade no controle energético e saciedade se dêem mais a médio ou longo prazo.

Hipotálamo X Leptina

Como visto antes, o hipotálamo parece mediar os efeitos da leptina circulante sobre o peso e a ingestão alimentar. Mais especificamente, as regiões ventrobasais do hipotálamo (núcleos arqueado, ventro-medial e dorso-medial) contêm as maiores concentrações do receptor Ob-Rb em todo o cérebro . Além do mais, a expressão da proteína Fos, um marcador da atividade neuronal, encontra-se aumentada nestas mesmas regiões após administração da leptina. De fato, estas são as regiões cerebrais classicamente implicadas na regulação do comportamento alimentar em modelos de obesidade por ablação hipotalâmica. Finalmente, as regiões hipotalâmicas densas em receptores de leptina estabelecem comunicação entre si e mandam vias aferentes para o sistema nervoso autonômico e regiões corticais, fornecendo o substrato anatômico onde se dão as alterações comportamentais e metabólicas causadas pela leptina. Naturalmente, a interação da leptina com seu receptor se dá no contexto dos neurônios produtores de neuropeptídeos e neurotransmissores que aumentam (orexígenos) ou diminuem (anorexígenos) a ingestão alimentar.

OBS: A leptina administrada à cepa de camundongos ob/ob corrige a hiperglicemia e a hiperinsulinemia destes animais em doses inferiores às necessárias para redução de peso . Isto sugere que a leptina interfere de modo mais direto no metabolismo da glicose do que por um efeito secundário à redução do peso.

OBS: Os efeitos da leptina sobre o apetite e o gasto energético sugerem que exista um defeito na atividade do hormônio em pacientes com obesidade ou seja, a maioria das pessoas com obesidade não sofre de uma deficiência de leptina. À semelhança do que se postula para o DM2, passou-se a considerar que a obesidade mais freqüentemente encontrada na população é um estado onde há uma resistência aos efeitos de leptina. Assim, postula-se que um acúmulo excessivo de leptina a curto prazo poderia levar a uma “down-regulation” dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito inibidor sobre o apetite. Desta maneira, uma concentração supra normal de leptina seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o apetite.

Função neuroendócrina da leptina

Além do seu papel na regulação do peso corporal, a leptina parece atuar como um modulador neuroendócrino durante períodos de jejum prolongado. A privação alimentar promove a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), a redução da fertilidade, a diminuição do metabolismo basal de repouso, a redução da atividade motora e a queda dos níveis circulantes de hormônios tiroidianos (57). Essas modificações neuroendócrinas têm o valor adaptativo de garantir e prolongar o suprimento energético do organismo até que o alimento volte a ser disponível. Dentro deste contexto, a queda nos valores da leptina plasmática durante o jejum seria vista como o sinal que informaria o cérebro da necessidade de ajustes neurohormonais de modo a garantir um metabolismo mais eficiente.

Grelina

uma das principais funções desse peptídeo, responsável pelo aumento da secreção do hormônio do crescimento (GH)²³. A grelina é composta de 28 aminoácidos com uma modificação octanóica no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que é essencial para o desempenho de sua função liberadora de GH²⁴. Produzida, predominantemente, pelas células Gr do trato gastrointestinal. É também produzida em menores quantidades no sistema nervoso central, rins, placenta e coração. O hormônio grelina é um potente estimulador da liberação de GH, nas células somatotróficas da hipófise e do hipotálamo. Assim, a descoberta da grelina permitiu o aparecimento de um novo sistema regulatório para a secreção de GH, já que sua ação estimulatória para a liberação de GH é mais acentuada em humanos do que em animais não humanos. Além de sua ação como liberador de GH, a grelina possui outras importantes atividades, incluindo estimulação da secreção lactotrófica e corticotrófica, atividade orexígena acoplada ao controle do gasto energético; controle da secreção ácida e da motilidade gástrica, influência sobre a função endócrina pancreática e metabolismo da glicose e ainda ações cardiovasculares e efeitos antiproliferativos em células neoplásicas.

Estudos em modelos animais indicam que esse hormônio desempenha importante papel na sinalização dos centros hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar e o balanço energético. Recentes estudos com roedores sugerem que a grelina, administrada perifericamente ou centralmente, independentemente do GH, diminui a oxidação das gorduras e aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade⁴⁰. Assim, esse hormônio parece estar envolvido no estímulo para iniciar uma refeição. Sabe-se ainda que os níveis de grelina são influenciados por mudanças agudas e crônicas no estado nutricional, encontrando-se elevados em estado de anorexia nervosa e reduzidos na obesidade. A grelina está diretamente envolvida na regulação a curto prazo do balanço energético. Níveis circulantes de grelina encontram-se aumentados durante jejum prolongado e em estados de hipoglicemia, e têm sua concentração diminuída após a refeição ou administração intravenosa de glicose. A liberação endógena de grelina encontra-se reduzida após ingestão alimentar, retornando progressivamente aos valores basais próximos ao término do período pós-prandial. Estudos prévios envolvendo liberação desse hormônio, em humanos, mostram que são os tipos de nutrientes contidos na refeição, e não o seu volume, os responsáveis pelo aumento ou decréscimo pós-prandial dos níveis plasmáticos de grelina. Esses achados sugerem que a contribuição da grelina na regulação pós-prandial da alimentação pode diferir dependendo do macronutriente predominante no conteúdo alimentar ingerido⁴³. Sua concentração plasmática é diminuída após refeições ricas em carboidratos, concomitantemente à elevação de insulina plasmática. Por outro lado, níveis plasmáticos aumentados de grelina foram encontrados após refeições ricas em proteína animal e lipídeos, associados ao pequeno aumento da insulina plasmática.

Colecistoquinina (CKK)

O hormônio colecistoquinina (CKK) é uma substância produzida no intestino, é um dos sinalizadores que avisa o cérebro de que você está satisfeito. Ele é liberado pouco tempo depois que você começa a comer. Mas, ao mesmo tempo em que é produzido, é destruído, fazendo com que certo tempo depois você sinta fome novamente.

É um hormônio produzido e secretado no duodeno (porção inicial do intestino delgado) e jejuno devido à presença de proteínas e gorduras oriundas da refeição, e é responsável pela sensação de saciedade pós-prandial. O hormônio atua também estimulando o esvaziamento gástrico, por induzir as secreções pancreáticas, biliares e na contração vesicular. Pode influenciar no nível de secreção insulínica e diminuição do nível de glicose. Administração de colecistoquinina para o tratamento da obesidade com a simultânea interação de outros componentes, a exemplo a leptina pode causar uma saciedade precoce e regularem, juntos, o balanço energético.

Insulina

A insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas em resposta à presença de glicose (açúcar) na corrente sanguínea. As células beta-pancreáticas, que são as responsáveis pela fabricação de insulina, apresentam uma espécie de “sensor” que reconhecem os níveis de glicose do sangue. Acima de determinado nível, liberam a insulina produzida. A insulina ao cair na corrente sanguínea vai desempenhar então seu papel: irá até as células do nosso organismo e vai então sinalizar para que esta célula absorva a glicose que está na corrente sanguínea. Uma vez dentro da célula a glicose poderá ser estocada ou usada como fonte de energia. A resistência insulínica é uma situação que acontece quando as células do nosso corpo respondem cada vez menos à presença de insulina. Para entendermos um pouco melhor, é preciso explicar que resistência à insulina acontece quando as células do nosso corpo passam a precisar de cada vez mais insulina para absorverem a glicose do sangue. Ou seja, por exemplo, se antes a célula reconhecia uma insulina e absorvia cinco glicoses, ela vai passar a precisar de duas insulinas para absorver as mesmas 5 glicoses de antes. O problema desse processo todo é que acontece uma sobrecarga nas células beta-pancreáticas, que muitas vezes não conseguem produzir esta quantidade de insulina a mais que o corpo está precisando: é aí geralmente que surge o diabetes tipo 2 do adulto. certos hábitos de vida contribuem para que a resistência insulínica piore em quem tem tendência ou apareça naqueles que não tem a genética para ela. São eles: obesidade e sedentarismo.

OBS: A síndrome metabólica é uma combinação de vários fatores, que juntos vão determinar o aumento de risco de problemas cardiovasculares em uma pessoa.

A obesidade é, segundo muitos especialistas, a maior causa de resistência insulínica, principalmente a obesidade abdominal. Aqui é importante o papel da célula do nosso organismo que tem função de estocar gordura: o adipócito. Quando o adipócito está com grande quantidade de gordura no seu interior, ele passa a produzir várias substâncias inflamatórias que vão, no final, gerar mais resistência à insulina e aumentar o risco de desenvolver aterosclerose, pressão alta e elevação dos níveis de colesterol no sangue.

OBS: A insulina altera a foliculogênese ovariana contribuindo para as alterações morfológicas e pode estimular diretamente a liberação de LH pela hipófise

Adipocina

Entender o envolvimento do papel da adipocinas no tecido adiposo de obesos no organismo é de extrema importância, pois ela desencadeia ações de caráter pró-inflamatório ou anti-inflamatório. Para que assim possamos agregar conhecimento do funcionamento de como se regulam as principais doenças crônicas dos seres humanos associados à obesidade. A síntese deste hormônio se dá pelos adipócitos brancos. Sua função anti-inflamatória e protetora da ateroesclerose, possui ação reguladora da ingestão de alimentos, gasto de energia e de uma série de processos metabólicos, bem como o metabolismo glícidico e lipídico. Porém, é diminuída na presença de obesidade. Em indivíduos saudáveis, a concentração plasmática de adiponectina é alta, porém, em obesos, a adiponectina encontra-se em baixas concentrações o que acaba refletindo numa menor degradação de triglicerídeos e, portanto, num acúmulo maior de gordura no corpo. O excesso de peso é considerado o principal determinante de risco da Síndrome Metabólica, entretanto, a distribuição corporal da gordura é mais importante do que seu excesso. Podendo estar presente no corpo em formas diferenciadas. Sendo assim, em duas principais formas caracterizadas por Androide e Ginecoide. A chamada distribuição androide de gordura corporal é caracterizada pelo acúmulo de gordura no tronco e depósito de gordura visceral enquanto a ginecoide caracteriza-se por acúmulo de gordura em regiões de quadril, glúteos e pernas. Segundo o autor Slywitch (2014) as duas formas são definidas por:

obesidade ginecoide ocorre predominantemente no sexo feminino. É também chamada de obesidade baixa, periférica ou glúteo-femoral. Este tipo de obesidade se associa à figura de uma pêra, e acarreta num menor risco de complicações metabólicas.

obesidade androide é predominante no sexo masculino. Esta variação também é conhecida como obesidade alta, central ou troncular. A obesidade androide se assemelha à figura de uma maçã. Estudos apontam que a obesidade androide oferece maior risco de complicação metabólica. Esta variação é considerada de alto risco pois possui um acúmulo predominante de células gordurosas na região abdominal, o que leva a um aumento de risco de doenças cardiovasculares e morte prematura. As alterações metabólicas relacionadas à obesidade androide incluem as dislipidemias, resistência à insulina, diabetes de tipo 2, síndrome metabólica, inflamações e trombose.

A descoberta da obesidade como doença inflamatória tem despertado interesse para manipulação farmacológica e genética da inflamação, abrindo portas para inovação terapêutica. Torna-se necessário prevenir ou controlar a inflamação crônica comum na obesidade visceral, reduzindo, assim, os efeitos da elevação das adipocinas inflamatórias. Certamente, alguns indivíduos possuem predisposição genética para inflamação e resistência insulínica, características comuns na obesidade visceral. Isso porque a gordura abdominal, ou obesidade da parte superior, ou obesidade do tronco também chamado “gordura de obesidade central” tem consequências metabólicas mais intensas do que a gordura localizada em áreas periféricas que são predominantes nas coxas ou quadris. Em outras palavras, se dois indivíduos têm exatamente o mesmo peso, sendo que uma delas possui o seu tronco no “formato maçã” terá um maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares bem maiores do que aqueles pacientes que possuem “formato pêra”. A medida da cintura está totalmente inclusa no critério da síndrome metabólica, e são vários fatores associados que contribuem para o desenvolvimento deste distúrbio como a genética, problemas de ordem emocional, incluindo também o sedentarismo proveniente de uma alimentação ocidental típica – frituras, refinados, refrigerantes dentre outros.

Tiroxina

Hormônio da tireoide, a tiroxina atua no nosso metabolismo. “É ela quem dá o ritmo para aumentar ou diminuir o gasto energético”. O equilíbrio desta substância no organismo é fundamental. Isso porque a falta (hipotireoidismo) ou o excesso (hipertireoidismo) podem trazer complicações, como insuficiência cardíaca ou infarto.

Obesidade e Sono

A relação sono X obesidade está relacionada intimamente com um hormônio chamado melatonina, que é produzido pela glândula pineal, situada no centro do cérebro, esse hormônio já é conhecido há tempos por seu papel na regulação do sono. Seu papel também exerce uma ação fundamental no controle da fome, no acúmulo de gorduras e no consumo de energia. Alterações dos hormônios leptina e grelina são consideradas um importante mecanismo capaz de desajustar o organismo como um todo. Trazendo problemas emocionais, devido às alterações do sono e favorecendo o ganho de peso. Dada à importância dos hormônios. O hormônio Melatonina regula o ciclo de produção de hormônios como o cortisol (hormônio esteróide que é produzido pelas glândulas supra-renais), que atua muitas vezes em nosso emocional principalmente quando estamos em situações de estresse. A grelina e a leptina, por sua vez, responsável pela regulação da fome e o hormônio do crescimento (GH) inicia seu pico de produção durante a primeira fase do sono profundo, aproximadamente meia hora após um indivíduo dormir.

O GH ocorre durante a fase do sono profundo, aproximadamente meia hora após uma pessoa dormir. Se tornando muito importante na quebra de gordura, transformando-as em energia, ajudando a manter o tônus muscular e evitando o acúmulo de gordura. Mas, para ter uma boa produção desse hormônio é necessário dormir o tempo recomendado para cada idade. E, se possível, no período que antecede o horário das 23 horas, já que o pico da produção do hormônio do crescimento é por volta de 1 hora da manhã. Indivíduos que dormem pouco reduzem drasticamente o tempo de sono profundo e, consequentemente, a fabricação do hormônio do crescimento também é afetada.

OBS: Uma pesquisa na faculdade de Medicina da Universidade Wake Forest descobriu que dormir uma média de, no máximo, cinco horas gera o aumento da perigosa gordura visceral (abdominal), que pode levar à obesidade, à resistência à insulina e ao diabetes, condições que aumentam.

OBS: A obesidade está relacionada com alta concentração do hormônio cortisol. A elevação na produção de cortisol aumenta a deposição de gordura na região abdominal, além, de inibir a ação da insulina, aumentando a glicemia. O estresse, é o principal fator do excesso de cortisol no organismo.

OBS: Apesar das sutis alterações encontradas, não há evidência de hipercortisolismo clínico (bioquímico) em indivíduos obesos

Obesidade e Ciclo Menstrual

Algumas pesquisas sugerem que a elevada quantidade de ácidos graxos livres em pessoas obesas pode ser tóxico às células ovarianas, impedindo o seu correto funcionamento. Esse processo acarreta problemas no funcionamento dos ovários, assim a mulher pode passar a apresentar mudanças no padrão menstrual e em algumas situações deixar de ovular.

Outros hormônios como a leptina, presente em grande quantidade em mulheres obesas, também interferem na produção hormonal de estrogênio e progesterona, hormônios essenciais para o correto funcionamento do ciclo ovulatório das mulheres.

Esteroides sexuais na obesidade, a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se elevada, apresentando correlação positiva com IMC. Nas mulheres, a obesidade abdominal é fortemente associada a hiperandrogenemia. Nos homens, entretanto, a produção androgênica testicular é reduzida, apresentando correlação inversa com o grau de obesidade abdominal.

OBS: Síndrome do ovário policístico (SOP)

A condição de hiperestrogenisno e hiperandrogenismo é comum em mulheres obesas. Entretanto, cerca de 50% das obesas destacam-se por terem um excesso de produção ovariana (com alterações morfológicas associadas) e alteração de gonadotrofinas que caracterizam a síndrome dos ovários policísticos. SOP é definida pela presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: disfunção ovulatória (oligomenorréia, amenorréia, hemorragia uterina disfuncional, menstruação regular), hiperandrogenismo ou hiperandrogenemia e ovários policísticos.

Aumento absoluto do nível LH é encontrado em 60% e da relação LH/FSH em 95% das pacientes (30). Este achado decorre de maior número de pulsos de GnRH por alteração hipotalâmica primária ou falta de inibição pela progesterona (anovulação). Hiperandrogenemia, hiperinsulinemia e obesidade abdominal são condições independentemente relacionadas à SOP e cada uma capaz de perpetuar as demais condições. A hiperinsulinemia parece ter um papel central na etiopatogenia da SOP. É capaz de elevar a androgenemia por estimular esteroidogênese ovariana e adrenal e reduzir SHBG (aumentando a biodisponibilidade). O estímulo à esteroidogênese ovariana ocorre diretamente através da ação em seu próprio receptor ou por ação cruzada no receptor de IGF1, ou até mesmo indiretamente por aumentar a biodisponibilidade de IGF1

Hirsutismo

O hirsutismo é definido como a presença de pêlos terminais na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina, como acima dos lábios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba em abdome inferior. De acordo com a etiologia, o hirsutismo pode manifestar-se como queixa isolada ou acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopécia), virilização (hipertrofia do clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais e/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas. O hirsutismo decorre da ação dos androgênios circulantes sobre a pele. Esta ação ocorre devido à presença e atividade de enzimas capazes de disponibilizar ou não metabólitos androgênicos mais ativos no interior do folículo pilo-sebáceo. SOP é a causa mais frequente de hirsutismo de origem glandular. A prevalência em mulheres em idade reprodutiva varia de 4% a 8% para a população geral de mulheres. O quadro clínico associa hirsutismo, oligo/amenorréia e infertilidade. Os sintomas iniciam no período peripuberal e progridem com o tempo. Um número expressivo de pacientes apresenta obesidade e em 30% a 60% dos casos, em especial nas pacientes obesas, a resistência insulínica com hiperinsulinemia compensatória estará presente. Estas pacientes apresentam maior risco para desenvolver tolerância diminuída à glicose e diabetes mellitus

Orientações

Ser fisicamente ativo todos os dias é importante para a promoção da saúde integral de crianças e adolescentes. É fundamental que as atividades sejam prazerosas e adequadas ao estado individual de crescimento e desenvolvimento da criança/adolescente. Enquanto é essencial para todos serem fisicamente ativos, concentrar-se nas crianças antes dos dez anos de idade pode mudar a trajetória da próxima geração. Evidências indicam que a atividade física durante a infância e a adolescência pode contribuir para o enfrentamento da obesidade ao menos por três caminhos

I)A prática de atividade física na infância e adolescência auxilia no equilíbrio do balanço energético e, consequentemente, na prevenção e tratamento da obesidade e de doenças relacionadas à obesidade nesta fase da vida;

II) Jovens ativos tendem a se tornar adultos ativos, aumentando o gasto energético durante todo o ciclo de vida;

III) Jovens ativos possuem menor probabilidade de desenvolver obesidade e doenças relacionadas à obesidade na fase adulta. Por outro lado, jovens inativos têm mais de 90% de chance de se tornarem adultos sedentários (HEARNSHAW; MATYKA, 2010).

Quando a obesidade já se estabeleceu, é importante recomendar a mudança de hábitos para uma vida saudável, através de alimentação balanceada, prática de atividade física, e acompanhamento psicológico.

OBS: Popularmente conhecido como “IG”, o índice glicêmico é um fator utilizado para comparar os carboidratos em relação à capacidade de aumentar o nível de glicose no sangue (glicemia). Quando se consome carboidratos de alto índice glicêmico, o sangue recebe elevadas quantidades de açúcar em um pequeno intervalo de tempo. Isso promove um pico de insulina no organismo e, por consequência, o apetite aumenta. Já quando se consome carboidratos de baixo índice glicêmico, o sangue recebe menos açúcar no mesmo espaço de tempo, afastando esse pico de insulina e reduzindo o apetite. É por isso que, muitas vezes a batata doce, o aipim e outras raízes são recomendados na dieta.