- Os eicosanóides, os quais incluem as prostaglandinas (PG), os tromboxanos (TX) e os leucotrienos (LT), estão entre os mais potentes reguladores de função celular na natureza e são produzidos por quase todas as células no corpo, exceto pelas hémacias. Eles agem, principalmente, como hormônios “locais”, afetando as células que os produzem ou as células vizinhas de tipo diferente.
- Os eicosanóides participam de muitos processos no corpo, particularmente da resposta inflamatória que ocorre após infecção ou injúria.
- Além de participar na resposta inflamatória, os eicosanóides também regulam a contração do músculo liso (particularmente no intestino e no útero). Eles aumentam a excreção de água e sódio pelo rim e estão envolvidos na regulação da pressão sanguínea.
- Eles também estão envolvidos na regulação da broncoconstrição e da broncodilatação
- Os EICOSANÓIDES são derivados de ácidos graxos poliinsaturados que contêm 20 átomos de carbono, os quais são encontrados em membranas celulares esterificados a fosfolipídeos de membrana.
- O ÁCIDO ARAQUIDÔNICO, derivado da dieta ou sintetizado a partir do linoleato, é o composto a partir do qual a maioria dos eicosanóides é produzida no corpo.
- Os compostos que servem como sinais para a produção dos eicosanoides se ligam a receptores de membrana celular e ativam fosfolipases que clivam os ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolipídios das membranas celulares.
- O ácido araquidônico é metabolizado enzimaticamente por três vias principais. As duas vias mais estudadas são a da cicloxigenase (a qual produz prostaglandinas e tromboxanos) e a da lipoxigenase (a qual produz leucotrienos).
Fonte dos eicosanóides
O ácido araquidônico presente nos fosfolipídeos de membrana é liberado da bicamada lipídica como conseqüência da ativação das fosfolipases A2 e C ligadas à membrana. Essa ativação ocorre quando uma variedade de estímulos (agonistas), tais como a histamina e as citocinas, interage com um receptor específico de membrana plasmática na superfície da célula-alvo. A fosfolipase A2 é específica para a posição sn-2 de fosfoacilgliceróis, o sítio de ligação do ácido araquidônico à molécula de glicerol. A fosfolipase C hidrolisa o inositol fosforilado dos glicerofosfolipídeos de inositol, formando um diacilglicerol que contém ácido araquidônico, o qual é, subseqüentemente, liberado pela ação de outras lipases.
Via para síntese de eicosanóides
- As três vias principais para o metabolismo do ácido araquidônico ocorrem em vários tecidos. A primeira delas, a via da cicloxigenase, leva à síntese de prostaglandinas e tromboxanos. A segunda, a via das lipoxigenases, produz leucotrienos, HETEs e lipoxinas. A terceira via, catalisada pelo sistema citocromo P450, é responsável pela síntese dos epóxidos, HETEs e diHETEs.
OBS: células do endotélio vascular sintetizam prostaglandinas, enquanto as plaquetas sintetizam tromboxano.
Via da cicloxigenase: síntese de prostaglandinas e tromboxanos
- O passo inicial, que é catalisado por uma cicloxigenase, forma o anel de cinco elementos e adiciona quatro átomos de oxigênio (dois entre os carbonos 9 e 11 e dois no carbono 15) para formar um endoperóxido instável, a PGG2. O grupo hidroperoxino carbono 15 é rapidamente reduzido a um grupo hidroxila por uma peroxidase para formar um outro endoperóxido, a PGH2.
- A PGH2 pode ser convertida em tromboxano TXA2, uma reação catalisada pela TXA-sintase, a qual está presente em altas concentrações nas plaquetas. No endotélio vascular, entretanto, a PGH2 é convertida em prostaglandina PGI2 (prostaciclina) pela PGI-sintase
OBS: Prostaciclina PGI2 X Tromboxano TXA2
- É produzida pelas células endoteliais vasculares É produzido pelas plaquetas
- Inibe a agregação plaquetária Estimula a agregação plaquetária
- Causa a vasodilatação Causa a vasoconstrição
- Na década de 1990, descobriu-se que a enzima cicloxigenase existia em duas isoformas distintas, designadas como COX-1 e COX-2.
- A COX-1 é considerada a forma constitutiva da enzima, expressa amplamente em quase todos os tecidos, e está envolvida na produção de prostaglandinas e tromboxanos para funções fisiológicas “normais”.
- A COX-2 é a isoforma indutível da enzima e é regulada por uma variedade de citocinas e fatores de crescimento
OBS IMPORTANTE: Devido à importância das prostaglandinas em mediar a resposta inflamatória, os fármacos que bloqueiam a síntese de prostaglandinas devem aliviar a dor. A enzima cicloxigenase é inibida por todas as drogas antiinflamatórias não-esteróides (NSAID), como a Aspirina® (ácido acetilsalicílico), a qual transfere um grupo acetila para a enzima, inativando-a irreversivelmente.
Via da lipoxigenase: síntese de leucotrienos
- Além de ser um substrato para a via da cicloxigenase, o ácido araquidônico também atua como tal para a via da lipoxigenase
- SÍNTESE DE LEUCOTRIENOS: a síntese dos leucotrienos começa com a formação dos ácidos hidroperoxi-eicosatetraenóicos (HPETE). Esse produto é reduzido aos metabólitos hidroxi correspondentes, HETE, ou é metabolizado para formar leucotrienos ou lipoxinas. Os principais leucotrienos são produzidos pela 5-lipoxigenase.
Estrutura do sítio ativo das enzimas
O sítio ativo da enzima é uma fenda, fenestra ou sulco tridimensional localizado na superfície da enzima. É formado pelos grupos das cadeias laterais dos aminoácidos. Os aminoácidos do sítio ativo estão distantes entre si na sequência primária da enzima, mas se aproximam com o enovelamento da cadeia polipeptídica da enzima. Esse enovelamento é o resultado de interações não-covalentes na estrutura terciária (liga o substrato por diversas atrações fracas). O centro ou sitio ativo permite especificidade.
Mecanismo de ação dos eicosanóides
Alguns dos efeitos biológicos de certos eicosanóides ocorrem como resultado de uma ação parácrina ou autócrina:
- Uma das ações parácrinas é a contração das células musculares lisas vasculares causada pelo TXA2 liberado das plaquetas circulantes (vasoconstrição).
- Uma das ações autócrinas dos eicosanóides é exemplificada pela agregação plaquetária induzida pelo TXA2 produzido pelas próprias plaquetas. Os eicosanóides influenciam as funções celulares de quase todos os tecidos do corpo. Certos sistemas de órgãos são afetados mais do que outros.
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