Pressão arterial elevada é fator de risco para morbimortalidade cardiovascular, incluindo acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, além de acometimento da função renal (crônica).
Evidências apontam que o sistema nervoso simpático, as glândulas suprarrenais, o sistema cardiovascular e diversos hormônios vasoativos contribuem para a patogênese da hipertensão arterial.
No passar da última década observou-se que a infiltração de células T nos rins e nas artérias é responsável pelas mudanças nos níveis de pressão arterial e que a inflamação é um importante componente na patogênese da hipertensão.
A infiltração e o acúmulo de células imunes nos rins, no sistema nervoso central e nas artérias são comumente observados em modelos experimentais de hipertensão arterial.
Essa infiltração linfocítica nos rins está associada com o aumento dos níveis circulantes de citocinas (TNFα, IL-6, IL-1 e IFN-γ).
Associações Patológicas
O superóxido (O2-) produzido pela NADPH-oxidase pode reagir com o óxido nítrico (NO), abolir sua ação vasodilatadora e, assim, conduzir à vasoconstrição.
Esse é um mecanismo que pode aumentar a resistência vascular sistêmica e elevar a pressão arterial.
Nesse sentido, a contribuição dos linfócitos está na NADPH-oxidase de membrana, assim como em receptores de angiotensina do tipo I e nos receptores de angiotensina tipo II que, ao serem ativados, estimulam sinalização proliferativa das células imunes fagocíticas, aumentando a produção de O2 – , porém à custa de redução na viabilidade de NO- .
Umas das especulações acerca do sal e do sistema imune se faz na polarização de células Th17, pois o NaCl ativa a via p38/MAPK e regula a atividade da serum/glucocorticoid regulate kinase 1 (SGK1), promovendo uma cascata de sinalização intracelular para expressão do receptor da IL-23 que favorece a diferenciação do linfócito T para expressão da IL-17 (Th17), o qual atua de modo a manter um estado pró-inflamatório nos rins, além de aumentar a concentração de angiotensina tipo II por células imunes, realizando, dessa forma, um sistema de retroalimentação inflamatória nos rins.
Estudos em modelos experimentais de hipertensão induzida por sal e por aldosterona:
Revelam que a infusão de células Treg FoxP3+ reduz os níveis pressóricos, com diminuição da infiltração de células T nos rins, por meio da expressão de IL-10.
Dessa forma, é atribuído o papel anti-hipertensivo às células Treg.
Pacientes em terapia com Tacrolimo que apresentam reduzida ativação do receptor de TGF-β e FKBP12 e, consequentemente, redução de células CD4/FoxP3+ e aumento das células CD4+/ IL17+ causaram aumento nos níveis de pressão arterial.
Esses achados revelam o papel do balanço entre células Th17 (patogênica) e Treg (IL-17/IL10) na modulação da pressão arterial e, por sua vez, da hipertensão.
Quando existe a presença de células inflamatórias, vai existir a produção de citocinas pelas células T e elas vão recrutar macrófagos e neutrófilos, que são fagócitos e que vão produzir super óxidos que vão atuar na vasoconstricção e diminuindo a resistência vascular e consequentemente aumentando a PA, além disso as células inflamatórias produzem angiotensina II e ela vai recrutar mais células inflamatórias gerando um maior quadro de disfunção endotelial e aumento da PA.
Anticorpos e HAS
Pacientes em estágios precoces da hipertensão arterial apresentam anticorpos IgG e IgM contra células endoteliais, revelando um possível papel da resposta humoral na patofisiologia da hipertensão.
As células endoteliais, em seus processos de apoptose, liberam micropartículas que também podem ser reconhecidas pela resposta humoral, e especialmente por anticorpos IgM que têm uma maior afinidade por lipídios oxidados de membranas que são componentes abundantes nas micropartículas e em células senescentes.
O processo de liberação de micropartículas está implicado na elevação crônica da pressão arterial e na senescência das células endoteliais, que são mecanismos importantes para o estabelecimento da hipertensão arterial.
Dessa forma, os anticorpos realizam o “clearence” do material derivado do processo apoptótico das células endoteliais e seus títulos elevados podem refletir a disfunção endotelial e também o grau da hipertensão arterial.
Processo Oxidativo
O processo oxidativo que contribui para o estabelecimento da hipertensão arterial também contribui para a oxidação das partículas de LDL, que, adentrando a íntima vascular, recrutarão células imunes, iniciando o processo de aterosclerose.
A fragmentação da partícula de LDL no processo de oxidação libera fragmentos peptídicos que provocam disfunção endotelial e esta, por sua vez, conduz à hipertensão arterial.
O sistema humoral pode reconhecer essas partículas de LDL oxidadas de forma semelhante às células apoptóticas, iniciando uma resposta por anticorpos antioxLDL dos tipos IgG e IgM, mais especificamente contra os epítopos formados durante o processo de oxidação.
A resposta humoral aos fragmentos peptídicos da ApoB derivados de processos de oxidação da LDL estão associados aos níveis de pressão arterial.
Nesse sentido, observou-se que o tratamento anti-hipertensivo que apresentasse melhora na função endotelial apresentava atenuação da resposta humoral, demonstrando uma possível relação entre ativação de células endoteliais, resposta imune, processo de oxidação e hipertensão arterial.
Auto-Anticorpos
Outros estudos têm revelado que pacientes com hipertensão podem apresentar uma reposta de autoanticorpos contra os canais de cálcio do tipo-L.
Essa resposta autoimune contribui para um aumento de cálcio intracelular da musculatura lisa das artérias, induzindo à vasoconstrição e ao maior aumento da resistência vascular periférica estabelecendo a hipertensão arterial.
Outros estudos têm apontado para um envolvimento das células Th17 nas respostas autoimunes, podendo especular, em alguns casos, a hipertensão com uma doença de base autoimune, pois fatores epigenéticos poderiam desencadear essa resposta humoral a autoantígenos.
Alguns grupos têm verificado que anticorpos anti-HSPs (heat shock proteins) estão mais elevados em hipertensos, quando comparados a controles normotensos, em especial a HSP70, que possui um importante papel no recrutamento de células inflamatórias nos rins, no sistema nervoso central e na hipertensão induzida por sal.
Os níveis de HSPs apresentam-se aumentados em pacientes com doenças autoimunes e com hipertensão; além de serem mais expressas nos rins de animais hipertensos por sal.
Conclusão
É notória a participação do sistema imune na fisiopatologia da hipertensão, em especial do sistema imune adaptativo, com os subtipos de linfócitos T e mais recentemente estudos acerca das células B e seus anticorpos produzidos.
Muitas evidências apontam a infiltração de células imunes nos rins, antecedendo ou suscetibilizando o processo hipertensivo.
Novos estudos sobre os mecanismos imunes na hipertensão serão desenvolvidos, a fim de proporcionar novas abordagens terapêuticas baseadas na modulação da resposta imune para a redução da pressão arterial.
Quando estimulado pelo sistema nervoso simpático ou por ANGII, o baço e o timo contribuem diretamente para hipertensão, aumentando a ativação de células T e favorecendo a produção de citocinas.
As células T ativadas e citocinas atingem os vasos sanguíneos e os rins, induzindo vasoconstrição, dano tecidual e aumento na absorção de sódio e água.
Fator de crescimento placentário esplênico (PLGF) tem um papel importante na hipertensão quando ativado por impulso simpático através de fibras decorrentes do gânglio celíaco. O PLGF induz a saída de células T do reservatório do baço para vasos sanguíneos e rins, onde eles contribuem hipertensão e dano tecidual.
Hipertensão dependente de ANGII em camundongos demonstrou aumento significativo dos níveis de transcrição dos mediadores pró-inflamatórios necrose tumoral fator (TNF) e IL-1, das quimiocinas CCL2 e CXCL12 e de fatores profibróticos.
Esses mediadores foram associados à hipertensão juntamente com IL-6, IL-10, IL17 e receptor Toll-like 4 (TLR4) e TLR9.
Sistema imunológico envolvido na tradução dos sinais biológicos desencadeadores de efeitos fisiopatológicos.
Quimiocina CXCL12
O CXCL12 é considerado um importante regulador do sistema nervoso simpático e da função hemodinâmica em condições normais e patológicas.
O CXCL12 medeia a diferenciação de células progenitoras na medula óssea e regula sua mobilização para tecidos periféricos após lesão ou estresse.
CXCL12 contribui para ativação neural e vascular na insuficiência cardíaca, a principal consequência patológica da hipertensão.
O papel potencial das quimiocinas cerebrais na regulação de mecanismos hemodinâmicos, simpáticos e neuroendócrinos foi investigado em um modelo de insuficiência cardíaca em ratos, induzida por isquemia.
Induziu aumentos substanciais e duradouros pressão arterial, frequência cardíaca e atividade do nervo simpático renal.
O CXCL12 atua como um mensageiro entre o SNA, medula óssea e micróglia.
TReg
Suprimem a proliferação de células T e a produção de citocinas produzidas por elas;
Inibem as células apresentadoras de antígeno, especialmente células dendríticas;
Inibem o acúmulo de macrófagos e citocinas próinflamatórias;
Produzem citocinas anti-inflamatórias, preservam as células musculares lisas da aorta, suprimem a apoptose e reduzem o estresse oxidativo;
A IL-10 é uma citocina efetiva importante produzida pelas células Treg.
Parecem ter um papel protetor contra hipertensão. Transferência adotiva de células Treg exógenas ou expansão de células Treg endógenas atenuam efetivamente a progressão de muitas doenças cardiovasculares. As células Treg protegem a função endotelial, enquanto número reduzido de células Treg contribui para a disfunção endotelial e desenvolvimento de hipertensão.
As células Treg constituem uma primeira barreira protetora contra fibrose tecidual decorrente da hipertensão.
IL-10, que pode melhorar função vascular por atenuar a atividade da NADPHoxidase e melhorar o relaxamento do endotélio.
Células Dendríticas e Macrófagos
Apresentam antígenos para ativar células T secretam IL-17 e outras citocinas pró-inflamatórias, consequentemente macrófagos e neutrófilos.
Envolvimento celular na fisiopatologia das doenças cardiovasculares, como aterosclerose, hipertensão e insuficiência cardíaca.
Devido ao aumento de estresse oxidativo no rim e na vasculatura, o que leva à formação de proteínas alteradas e inflamação pró-hipertensiva.
Micróglia
Células fagocíticas de origem mielóide envolvidas na imunidade inata no sistema nervoso central.
São extremamente plásticas e foram classificados em três diferentes fenótipos: M0 (estágio de repouso e/ou monitoramento), M1 (fase neurotóxica inflamatória) e M2 (reparo tecidual e estágio neuroprotetor).
CD2/M2 ->Th2/TReg
TCD4+ E CD8+
Ativação de células T potencializa a hipertensão (estão implicadas no controle da pressão sanguínea) através da indução de espécies reativas de oxigênio e citocinas, que modulam a pressão do sangue por efeitos sobre a função vascular e renal.
A modulação entre células TReg e TH17, parecem estar fortemente envolvidas na hipertensão e dano relacionado ao órgão final.
O DOCA-Sal aumenta a pressão sanguínea e os níveis de TH17/IL-17 nos rins e corações de ratos Sprague – Dawley machos, e tratamento com um anticorpo neutralizador de IL-17 atenua esse aumento na pressão arterial.
Estudante de Medicina e Autora do Blog Resumos Medicina
