Hormônio gh.

Sumário

Introdução

A hipófise, ou glândula pituitária, é constituída por um lobo anterior e um lobo posterior, que diferem em sua origem embriológica, modo de desenvolvimento e estrutura. O lobo anterior, também conhecido como adeno-hipófise, é maior e consiste em uma parte anterior e uma parte intermédia, separadas por uma estreita fenda, o remanescente da bolsa de Rathke.

A adeno-hipófise é uma estrutura altamente vascularizada, constituída por células epiteliais derivadas do revestimento ectodérmico do palato. As células hipofisárias que revestem os capilares produzem os hormônios tróficos: hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio tireoestimulante (TSH), hormônio do crescimento (GH), prolactina (Prl) e gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH).

Os hormônios tróficos produzidos pela adeno-hipófise são liberados na circulação sistêmica, por meio da qual alcançam seus órgãos-alvo para produzir uma resposta fisiológica, envolvendo, com mais frequência, a liberação de um hormônio do órgão-alvo. Os hormônios produzidos pelos órgãos-alvo afetam a função da adeno-hipófise, bem como a liberação dos neuropeptídeos hipofisiotróficos, mantendo um sistema integrado de controle da função endócrina por retroalimentação.

cOnTrOlE hIpOTAlâmIcO dA lIBErAçãO dE hOrmônIOS AdEnO-hIpOfISárIOS

A produção de hormônios tróficos pela hipófise é regulada diretamente pelos neuro-hormônios hipotalâmicos liberados das terminações neuronais na eminência mediana (local onde os terminais axônicos dos neurônios hipotalâmicos liberam os neuropeptídeos envolvidos no controle da função da adeno-hipófise). Os neuro-hormônios alcançam a adeno-hipófise por uma rede especializada de capilares. Os neuropeptídeos hipotalâmicos são transportados pelas longas veias porta hipofisárias até a adeno-hipófise, onde se ligam a receptores específicos de superfície celular acoplados à proteína G, ativando cascatas intracelulares de segundos mensageiros que levam à liberação dos hormônios hipofisários pelas respectivas células-alvo.

A liberação dos hormônios adeno-hipofisários é de natureza cíclica, sendo esse padrão cíclico de liberação hormonal governado pelo sistema nervoso. Os ritmos são, em sua maioria, impulsionados por um relógio biológico interno localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. Esse relógio é sincronizado ou influenciado por sinais externos, como períodos de luz e escuridão. Tanto o sono quanto os efeitos circadianos interagem para produzir o padrão rítmico global de liberação dos hormônios hipofisários e as respostas associadas. Por exemplo, a secreção de GH é influenciada pelo primeiro episódio de sono de ondas lentas no início da noite. Os pulsos de Prl e de GH estão ligados de modo positivo aos aumentos na atividade das ondas delta que ocorrem durante as fases mais profundas do sono e, principalmente, durante o primeiro terço da noite.

Hormônio do crescimento

O GH é um hormônio peptídico de 191 aminoácidos, com peso molecular de cerca de 22 kDa (quilodalton).

O GH de 22 kDa constitui a principal forma com efeitos fisiológicos encontrada nos seres humanos. Ele é liberado dos somatotropos, um tipo celular presente na adeno-hipófise em quantidades abundantes. A liberação ocorre em surtos pulsáteis, e a maior parte da secreção é noturna, ocorrendo em associação ao sono de ondas lentas.

A maior parte do GH na circulação está ligada à proteína de ligação do GH.

LIBERAÇÃO DO GH

Os dois principais reguladores hipotalâmicos da liberação de GH pela adeno-hipófise são o GHRH e a somatostatina, que exercem influências excitatórias e inibitórias, respectivamente, sobre os somatotropos.

A liberação do GH também é inibida pelo fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1, de insulin-like growth factor 1), o hormônio produzido nos tecidos periféricos em resposta à estimulação do GH. O IGF-1* derivado da síntese hepática faz parte de um mecanismo de liberação de GH por retroalimentação negativa clássica.

O GHRH estimula a secreção do GH pelos somatotropos por aumentos na transcrição do gene e biossíntese do GH e proliferação dos somatotropos. O GHRH liga-se aos receptores acoplados à proteína Gs, nos somatotropos da adeno-hipófise, ativando a subunidade catalítica da adenilato-ciclase. A estimulação da adenilato-ciclase pela proteína Gs leva ao acúmulo intracelular de AMPc e à ativação da subunidade catalítica da proteína-quinase A.A proteína-quinase A fosforila a proteína de ligação do elemento de resposta ao AMPc (CREB, de AMPc response element binding protein), com consequente ativação da CREB e transcrição aumentada do gene que codifica o fator de transcrição específico da hipófise (Pit-1, de pituitary-specific transcription factor). O Pit-1 ativa a transcrição do gene do GH, resultando em aumento do RNA mensageiro (mRNA) do GH, bem como da proteína, e em reposição das reservas celulares do GH. O Pit-1 também estimula a transcrição do gene do receptor de GHRH, resultando em aumento do número de receptores de GHRH na célula somatotrópica responsiva.

As catecolaminas, a dopamina e os aminoácidos excitatórios aumentam a liberação do GHRH e diminuem a da somatostatina, resultando em aumento da liberação do GH. Hormônios como o cortisol, o estrogênio, os androgênios e o hormônio tireoidiano também podem afetar a responsividade dos somatotropos ao GHRH e à somatostatina e, consequentemente, a liberação do GH.

O GH é liberado pela adeno-hipófise na circulação sistêmica. Os níveis circulantes do hormônio são inferiores a 3 ng/mL, e a maior parte (60%) liga-se à proteína de ligação do GH. Essa proteína deriva da clivagem proteolítica do receptor de membrana do GH por metaloproteases e atua como reservatório do hormônio, prolongando sua meia-vida ao diminuir sua taxa de degradação. A meia-vida hormonal é, em média, de 6 a 20 minutos. O GH é degradado nos lisossomos, após a ligação a seus receptores e a internalização do complexo hormônio-receptor.

OBS: Somatostatina – A liberação estimulada do GH é inibida pela somatostatina, um peptídeo sintetizado na maioria das regiões do cérebro, predominantemente no núcleo periventricular, no núcleo arqueado e no núcleo ventromedial do hipotálamo. A somatostatina produz seus efeitos fisiológicos por sua ligação aos receptores de somatostatina acoplados à proteína Gi, resultando em diminuição da atividade da adenilato- ciclase, do AMPc intracelular e das concentrações de Ca2+, bem como em estimulação da proteína tirosina-fosfatase. Além disso, a ligação da somatostatina aos receptores acoplados aos canais de K+ causa a hiperpolarização da membrana, levando à cessação da atividade espontânea do potencial de ação e redução secundária das concentrações intracelulares de Ca2+.

IGF-1*: Os IGFs são hormônios multifuncionais que regulam a proliferação, diferenciação e o metabolismo celular. O IGF-1 é produzido em muitos tecidos e apresenta ações autócrinas, parácrinas e endócrinas. O IGF-1 é produzido em tecidos adultos.

Efeitos fisiológicos do GH

O GH pode exercer efeitos diretos sobre as respostas celulares por sua ligação ao receptor de GH nos tecidos-alvo e, indiretamente, pela estimulação da produção e da liberação do IGF-1, um mediador de vários efeitos do GH nos tecidos-alvo.

O efeito fisiológico mais importante do GH consiste na estimulação do crescimento longitudinal pós-natal. Esse hormônio também desempenha um papel na regulação do metabolismo de substratos e na diferenciação dos adipócitos; na manutenção e no desenvolvimento do sistema imune, e na regulação da função cerebral e cardíaca.

Nos tecidos periféricos, o GH liga-se aos receptores específicos de superfície celular que pertencem à superfamília dos receptores de citocinas da classe 1. Essa família inclui os receptores de Prl, eritropoetina, leptina, interferon, fator de estimulação das colônias de granulócitos e interleucinas.

Os receptores de GH são encontrados em muitos tecidos biológicos e tipos celulares, como fígado, osso, rim, tecido adiposo, músculo, olho, cérebro, coração e células do sistema imune. A molécula do GH exibe dois sítios de ligação para o receptor de GH, resultando na dimerização do receptor, uma etapa necessária para a atividade biológica do hormônio. A dimerização do receptor é seguida da ativação de uma quinase associada ao receptor, a Janus-quinase 2. Essa quinase atua por transdutores de sinais e ativadores das proteínas de transcrição (STATs), especiais, que sofrem dimerização e translocação para o núcleo, transmitindo sinais a elementos de resposta reguladores específicos do DNA.

Efeitos do gh sobre os órgãos-alvo

Osso: O GH estimula o crescimento longitudinal, aumentando a formação de novo osso e cartilagem. Os efeitos desse hormônio no crescimento não são de importância crítica durante o período gestacional, mas começam de modo gradativo durante o primeiro e o segundo ano de vida, alcançando seu máximo por ocasião da puberdade. Antes da fusão das epífises dos ossos longos, o GH estimula a condrogênese e o alargamento das placas epifisiais cartilaginosas, seguidos de deposição de matriz óssea. Além de seus efeitos sobre a estimulação do crescimento linear, esse hormônio desempenha um papel na regulação da fisiologia normal da formação óssea no adulto, aumentando a renovação do osso, com aumento na formação e, em menor grau, na reabsorção ósseas. Acredita-se que os efeitos do GH na placa de crescimento epifisial sejam mediados diretamente, pela estimulação da diferenciação dos precursores dos condrócitos, e indiretamente, pelo aumento da produção local e da responsividade ao IGF-1, que, por sua vez, atua de modo autócrino ou parácrino, estimulando a expansão clonal dos condrócitos em processo de diferenciação.

Tecido adiposo: O GH estimula a liberação e a oxidação dos ácidos graxos livres, particularmente durante o jejum. Esses efeitos são mediados por uma redução na atividade da lipase lipoproteica, a enzima envolvida na depuração dos quilomícrons ricos em triglicerídeos e das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) da corrente sanguínea. Por conseguinte, o GH favorece a disponibilidade de ácidos graxos livres para armazenamento no tecido adiposo e oxidação no músculo esquelético.

Músculo esquelético: O GH exerce ações anabólicas sobre o tecido muscular esquelético. O hormônio estimula a captação de aminoácidos e sua incorporação em proteínas, a proliferação celular e a supressão da degradação proteica.

Fígado: O GH estimula a produção e a liberação hepáticas do IGF-1, estimulando também a produção hepática de glicose.

Sistema imune: O GH afeta múltiplos aspectos da resposta imune, incluindo as respostas das células B e a produção de anticorpos, a atividade das células natural killer, a atividade dos macrófagos e a função dos linfócitos T.