O diabetes melito é um espectro de distúrbios metabólicos comuns, que se originam de uma variedade de mecanismos patogênicos, resultando, todos eles, em hiperglicemia.
Tanto fatores genéticos quanto ambientais contribuem para a sua patogenia, que envolve a secreção insuficiente de insulina, uma redução da responsividade à insulina endógena ou exógena, aumento na produção de glicose e/ou anormalidades no metabolismo dos lipídeos e das proteínas. O consequente desenvolvimento de hiperglicemia pode levar a sintomas agudos e a anormalidades metabólicas.
Homeostasia da Glicose
Regulação da glicemia:
Nos seres humanos sadios, o nível de glicemia é rigorosamente mantido, apesar das amplas flutuações observadas no consumo, na utilização e na produção de glicose.
A manutenção da homeostasia da glicose, geralmente designada como tolerância à glicose, é um processo sistêmico altamente desenvolvido, que envolve a integração de vários órgãos importantes através de uma comunicação em múltiplos níveis. Embora o controle endócrino do nível de glicemia, que ocorre principalmente através das ações da insulina, seja de importância central, inúmeros níveis de comunicação entre órgãos, através de outros hormônios, nervos, fatores locais e substratos, também desempenham um papel vital.
A célula β pancreática é de suma importância nesse processo homeostático, uma vez que ajusta de modo muito preciso a quantidade de insulina secretada para promover a captação da glicose após as refeições e regular o débito de glicose do fígado durante o jejum.
No estado de jejum, a maior parte das demandas energéticas do organismo é suprida pela oxidação dos ácidos graxos.
As necessidades de glicose em jejum são supridas principalmente pelo fígado, com contribuição mínima dos rins. As reservas hepáticas de glicose fornecem parte dessa glicose, enquanto a conversão de precursores gliconeogênicos, principalmente lactato, alanina e glicerol, em glicose é responsável pelo restante.
A regulação dominante da glicogenólise e da gliconeogênese hepáticas é realizada pelos hormônios das ilhotas pancreáticas, a insulina e o glucagon.
A insulina inibe a produção hepática de glicose em vários níveis, e o declínio das concentrações circulantes de insulina no estado pós-absortivo (jejum) é permissivo para taxas mais elevadas de débito de glicose.
O glucagon mantém as concentrações sanguíneas de glicose em níveis fisiológicos na ausência de carboidrato exógeno (durante a noite ou entre as refeições) ao estimular a gliconeogênese e a glicogenólise pelo fígado.
A regulação da distribuição dos nutrientes após as refeições encontra-se sob o controle primário da insulina. A secreção de insulina é estimulada pela ingestão de alimento, absorção de nutrientes e aumentos da glicemia, e a insulina promove o anabolismo da glicose, dos lipídeos e das proteínas. A posição central da insulina no metabolismo da glicose é ressaltada pelo fato de que todas as formas de diabetes humano apresentam como causa básica, alguma anormalidade na secreção ou na ação da insulina.
Nos seres humanos sadios, a função das células β é controlada principalmente pelas concentrações plasmáticas de glicose. São necessárias elevações do nível de glicemia acima dos valores basais para a liberação de insulina.
A célula β pancreática é estimulada desde o momento de apresentação do alimento, durante todo o processo de absorção de nutrientes, até que o nível de glicemia retorne a seu valor de jejum.
Os estímulos neurais produzem algum aumento da secreção de insulina antes do consumo de alimento. Além dessas respostas cefálicas, a estimulação neural da secreção de insulina ocorre durante a refeição e contribui significativamente para a tolerância à glicose. A chegada do quimo nutritivo ao intestino leva à liberação de peptídeos insulinotrópicos por células endócrinas especializadas na mucosa intestinal.
O polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), denominados, em conjunto, incretinas, constituem os hormônios intestinais essenciais que contribuem para a tolerância à glicose. São secretados de modo proporcional à carga de nutrientes ingerida e transmitem essa informação às ilhotas como parte de um mecanismo de anteroalimentação, que permite uma resposta da insulina apropriada ao tamanho da refeição.
As taxas de secreção de insulina em seres humanos sadios são maio res na fase digestiva inicial das refeições, precedendo e limitando o pico da glicemia. Esse padrão de secreção premonitória de insulina constitui uma característica essencial da tolerância normal à glicose.
Fisiologia das ilhotas pancreáticas e secreção de insulina:
A ilhota pancreática é um mini órgão altamente vascularizado e inervado, que contém cinco tipos de células endócrinas: as células α, que secretam glucagon, as células β, que secretam glicose, as células δ, que secretam somatostatina, as células que secretam o polipeptídeo pancreático, e as células ε, que secretam a grelina.
A insulina é inicialmente sintetizada na forma de uma cadeia polipeptídica simples, a pré-pró-insulina (110 aminoácidos), que é processada em pró-insulina e, a seguir, em insulina e peptídeo C.
A insulina apresenta uma meia-vida de 5-6 min, devido à extensa depuração hepática. Por outro lado, o peptídeo C, que não possui nenhuma função fisiológica conhecida nem receptor, tem uma meia-vida de aproximadamente 30 min.
A secreção de insulina é um processo rigorosamente regulado, destinado a proporcionar concentrações estáveis de glicose no sangue tanto em jejum quanto no estado prandial.
Essa regulação é efetuada por uma interação coordenada de vários nutrientes, hormônios GI, hormônios pancreáticos e neurotransmissores autônomos. A glicose, os aminoácidos (arginina etc.), os ácidos graxos e os corpos cetônicos promovem a secreção de insulina.
Os eventos moleculares que controlam a secreção de insulina estimulada pela glicose começam com o transporte da glicose no interior da célula β através de transportador facilitador de glicose. Nos roedores, este transportador é o GLUT2, que possui uma baixa afinidade característica pela glicose e também constitui o principal transportador de glicose nos hepatócitos. As células β humanas expressam principalmente o GLUT1, porém com pouca expressão do GLUT2.
Com sua entrada na célula β, a glicose é rapidamente fosforilada pela glicocinase (GK; hexocinase IV); essa fosforilação constitui a etapa limitadora de velocidade no metabolismo da glicose na célula β.
Glicose-6-fosfato produzida pela atividade da GK entra na via glicolítica, produzindo alterações do NADPH e da razão ADP/ATP. Os níveis elevados de ATP inibem um canal de K+ sensível ao ATP (canal de KATP), levando à despolarização da membrana celular.
A despolarização da membrana leva então à abertura de um canal de Ca2+ dependente de voltagem e a um aumento na concentração celular de Ca2+, resultando na liberação de insulina das vesículas de armazenamento por exocitose.
Esses eventos intracelulares são modulados por diversos processos, como alterações na produção de AMPc, no metabolismo de aminoácidos e no nível de fatores de transcrição. Os GPCR para o glucagon, o GIP e o GLP-1 acoplam-se à Gs para estimular a adenililciclase e a secreção de insulina; os receptores de somatostatina e os agonistas α2-adrenérgicos acoplam-se à Gi para reduzir a produção celular e a secreção de AMPc.
Ação da Insulina:
Em nível sistêmico, as ações da insulina são anabólicas, e a sinalização da insulina é fundamental para promover a captação, o uso e o armazenamento dos principais nutrientes: glicose, lipídeos e aminoácidos.
Um aspecto importante é o fato que, enquanto a ação da insulina estimula a glicogênese, a lipogênese e a síntese de proteínas, ela também inibe o catabolismo desses compostos.
Em nível celular, a insulina estimula o transporte de substratos e íons dentro das células, promove a translocação de proteínas entre os compartimentos celulares, regula a ação de enzimas específicas e controla a transcrição gênica e a tradução do mRNA.
Alguns efeitos da insulina são observados em segundos ou minutos, como a ativação dos sistemas de transporte da glicose e de íons e a fosforilação ou desfosforilação de enzimas específicas. Outros efeitos manifestam-se em vários minutos a horas, como os que promovem a síntese de proteínas e regulam a transcrição gênica.
Receptor de Insulina:
A ação da insulina é transmitida através de um receptor de tirosinocinase, que exibe uma semelhança funcional com o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).
O receptor de insulina é composto de dímeros de subunidades α/β ligados, que são produtos de um único gene; os dímeros ligados por pontes de dissulfeto formam uma glicoproteína heterotetrâmera transmembrana, constituída por duas subunidades α-extracelulares e duas subunidades β que atravessam a membrana.
A ligação da insulina às subunidades α libera essa inibição e possibilita a transfosforilação de uma subunidade β pela outra, bem como a autofosforilação em sítios específicos, desde a região justamembrana até a cauda intracelular do receptor.
A ativação do receptor de insulina inicia a sinalização pela fosforilação de proteínas intracelulares, tais como os subtratos dos receptores de insulina (IRS) e proteínas contendo o domínio SH2. Esses substratos do receptor de insulina interagem com efetores, que amplificam e estendem a cascata de sinalização.
A ação da insulina, pelo menos no que concerne ao transporte de glicose, depende criticamente da ativação da fosfatidilinositol-3- cinase (PI3K). A PI3K é ativada por interação com proteínas IRS e gera o fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que regula a localização e a atividade de várias cinases distais, incluindo Akt,
isoformas atípicas de proteinocinase C, e o alvo da rapamicina dos mamíferos (mTOR).
A isoforma Ak 2 parece controlar as etapas distais que são importantes para a captação de glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo e regular a produção de glicose no fígado. Os substratos da Akt2 coordenam a translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática, através de processos que envolvem remodelagem da actina e outros sistemas de trânsito pela membrana.
O GLUT4 é expresso em tecidos que respondem à insulina, como o músculo esquelético e o tecido adiposo, que constituem importantes locais de disposição da glicose após a ingestão de uma refeição. O GLUT4 pertence a uma família de 13 transportadores de glicose nos seres humanos, que compartilham 12 domínios que atravessam a membrana.
O GLUT4 é notável entre esses transportadores por ser o mais dependente de estímulos distintos pela insulina ou outros efetores; no estado basal, a maior parte dos GLUT4 reside no espaço intracelular; após ativação dos receptores de insulina, o GLUT4 é deslocado rapidamente e em abundância para a membrana plasmática, onde facilita o transporte interno da glicose a partir da circulação.
A sinalização da insulina também reduz a endocitose do GLUT4, aumentando o tempo de permanência da proteína na membrana plasmática.
Após sua difusão facilitada para dentro das células, ao longo de um gradiente de concentração, a glicose é fosforilada a glicose6-fosfato (G-6-P) por uma família de hexocinases.
Fisiopatologia
O diabetes tipo 1 responde por 5-10% dos casos de diabetes e resulta da destruição das células β das ilhotas mediada por processos autoimunes, levando a uma deficiência total ou quase total de insulina.
Embora tradicionalmente considerado como uma doença que acomete crianças e adolescentes, o diabetes tipo 1 causado pela destruição autoimune das células β pode ocorrer em qualquer idade.
Os indivíduos portadores de diabetes tipo 1 e suas famílias exibem uma prevalência aumentada de doenças autoimunes, como insuficiência suprarrenal autoimune (doença de Addison), doença autoimune da tireoide (doença de Graves e doença de Hashimoto), anemia perniciosa, vitiligo e espru celíaco.
Acredita-se que os indivíduos geneticamente suscetíveis tenham um número ou uma massa de células β normais até o desenvolvimento de autoimunidade dirigida contra a célula β e o início da perda das células β.
A primeira anormalidade fisiológica detectável nos indivíduos acometidos consiste na perda da primeira fase de secreção de insulina estimulada pela glicose. Antes disso, podem ser detectados autoanticorpos contra células das ilhotas no soro transportador de zinco 8.
A destruição das células β é mediada por células, e há também evidências da produção de agentes inflamatórios locais por células infiltrantes, como TNF-α, IFN-γ e IL-1, os quais podem levar à morte das células β.
A destruição das células β ocorre durante um período de vários meses a anos, e, quando mais de 80% das células β são destruídas, verifica-se o desenvolvimento de hiperglicemia, e o diagnóstico clínico de diabetes tipo 1 é estabelecido.
A patogenia do diabetes melito tipo 2 é complexa, e a condição é mais bem considerada como uma síndrome heterogênea de desregulação da homeostasia da glicose associada a um comprometimento na secreção e na ação da insulina.
O sobrepeso ou a obesidade constituem um achado associado ao diabetes tipo 2, ocorrendo em ~ 80% dos indivíduos acometidos. O aumento do acúmulo de lipídeos em depósitos no abdome, nas células musculares esqueléticas e nos hepatócitos tem sido associado a alguns dos comprometimentos comuns.
Na maioria dos indivíduos que desenvolvem diabetes tipo 2, não existe nenhum incidente desencadeador claro, e acredita-se que a doença se desenvolva de modo gradual no decorrer dos anos, com progressão através de estágios pré-diabéticos identificáveis.
Em termos essenciais, ocorre diabetes tipo 2 quando a ação da insulina torna-se insuficiente para manter os níveis plasmáticos de glicose dentro da faixa normal.
A ação da insulina é o efeito conjunto das concentrações plasmáticas de insulina (determinadas pela função das células β das ilhotas) e da sensibilidade dos tecidos alvo essenciais à insulina (fígado, músculo esquelético e tecido adiposo). Todos esses locais de regulação estão comprometidos em graus variáveis em pacientes com diabetes tipo 2.
Nos indivíduos com diabetes tipo 2, ocorre redução da sensibilidade das células β à glicose, e observa-se também uma perda de responsividade a outros estímulos, como hormônios GI insulinotrópicos e sinalização neural.
Isso resulta em secreção tardia de quantidades insuficientes de insulina, permitindo uma elevação pronunciada do nível de glicemia depois das refeições e levando à incapacidade de limitar a liberação hepática de glicose durante o jejum. Além do defeito nas propriedades funcionais das células β, a massa absoluta dessas células encontra-se reduzida em pacientes portadores de diabetes tipo 2.
Resistência à Insulina:
A sensibilidade à insulina é um parâmetro quantificável, medido como a quantidade de glicose depurada do sangue em resposta a uma dose de insulina. A incapacidade da insulina em quantidades normais de produzir a resposta esperada é descrita como resistência à insulina.
Os principais tecidos que respondem à insulina são o músculo esquelético, o tecido adiposo e o fígado. A resistência à insulina no músculo e no tecido adiposo caracteriza-se, em geral, por uma diminuição no transporte da glicose a partir da circulação.
A resistência hepática à insulina refere-se geralmente a uma redução da capacidade da insulina de suprimir a produção de glicose.
A resistência à insulina nos adipócitos provoca taxas aumentadas de lipólise e liberação de ácidos graxos na circulação, o que pode contribuir para a resistência à insulina no fígado e nos músculos, esteatose hepática e dislipidemia.
Os acúmulos aumentados de tecido adiposo, sejam eles viscerais ou em outros locais, estão frequentemente infiltrados com macrófagos e podem constituir um local de inflamação crônica. As adipocitocinas, secretadas pelos adipócitos e células imunes, incluindo o TNF-α, a IL-6, a resistina e a proteína de ligação do retinol 4, também podem causar resistência sistêmica à insulina.
Insulinoterapia
A insulina constitui a base do tratamento de praticamente todos os pacientes portadores de diabetes tipo 1 e de muitos portadores de diabetes tipo 2. A insulina pode ser administrada por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
A administração subcutânea de insulina difere da secreção fisiológica do hormônio em dois aspectos importantes:
- A cinética de absorção não reproduz a rápida elevação e declínio da insulina endógena em resposta à glicose após administração intravenosa ou oral.
- A insulina injetada é transportada na circulação periférica, em lugar de ser liberada na circulação porta. Por conseguinte, a concentração porta/periférica de insulina não é fisiológica, o que pode alterar sua influência sobre os processos metabólicos hepáticos.
As preparações de insulina são classificadas, de acordo com sua duração de ação, em preparações de ação curta e longa. Na categoria de ação curta, alguns distinguem as insulinas de ação muito rápida (asparte, glulisina, lispro) da insulina regular. De forma semelhante, alguns distinguem as formulações com duração mais longa de ação (detemir, glargina) da insulina NPH.
REGULAR – AÇÃO CURTA:
As moléculas de insulina nativa ou regular estão associadas na forma de hexâmeros em solução aquosa, em pH neutro, e essa agregação retarda a absorção após a injeção subcutânea do hormônio. A insulina regular deve ser injetada 30-45 min antes de uma refeição. A insulina regular também pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
ANÁLAGOS DE AÇÃO CURTA:
O desenvolvimento de análogos da insulina de ação curta que mantêm uma configuração monomérica ou dimérica representa um grande avanço na insulinoterapia.
Esses análogos são absorvidos mais rapidamente do que a insulina regular a partir dos locais subcutâneos. Em consequência, obtém-se uma elevação mais rápida da concentração plasmática de insulina, bem como uma resposta mais precoce. Os análogos da insulina devem ser injetados ≤ 15 min antes de uma refeição.
A insulina lispro é idêntica à insulina humana, exceto nas posições B28 e B29, onde a sequência dos dois resíduos foi invertida para corresponder à sequência do IGF-1 (que não se autoassocia). A exemplo da insulina regular, a insulina lispro existe na forma de hexâmero em formulações disponíveis no comércio.
Ao contrário da insulina regular, a insulina lispro dissocia-se quase instantaneamente em monômeros após sua injeção. Essa propriedade resulta em sua absorção rápida característica e duração de ação mais curta em comparação com a insulina regular.
Pode ser injetada poucos minutos antes de uma refeição.
A insulina asparte é formada pela substituição da prolina pelo ácido aspártico em B28. Essa substituição diminui a autoassociação em grau semelhante à insulina lispro. A exemplo desta última, a insulina asparte sofre rápida dissociação em monômeros após a sua injeção.
A insulina asparte e a insulina lispro exerceram efeitos semelhantes sobre o controle da glicose e a frequência da hipoglicemia, com taxas mais baixas de hipoglicemia noturna, em comparação com a insulina regular.
A insulina glulisina é obtida pela substituição da lisina por ácido glutâmico em B29 e substituição da asparagina pela lisina em B23. Essas substituições levam a uma redução da autoassociação e rápida dissociação em monômeros ativos. O perfil de tempo ação da insulina glulisina assemelha-se ao da insulina asparte e insulina lispro.
AÇÃO LONGA:
A insulina com protamina neutra de hagedorn (NPH; insulina isófana) é uma suspensão de insulina nativa complexada com zinco e protamina em tampão de fosfato. Isso produz uma solução turva ou esbranquiçada, em comparação com a aparência transparente de outras soluções de insulina.
Devido a essa formulação, a insulina dissolve-se de modo mais gradual quando injetada por via subcutânea e, por conseguinte, sua duração de ação é prolongada.
A insulina NPH é habitualmente administrada 1 vez/dia (ao deitar) ou 2 vezes/dia, em combinação com uma insulina de ação curta.
Em pacientes portadores de diabetes tipo 2, a insulina de ação longa é frequentemente administrada ao deitar para ajudar a normalizar a glicemia em jejum.
A insulina glargina é um análogo da insulina humana de ação longa, produzida após duas alterações da insulina humana. São adicionados dois resíduos de arginina à extremidade C-terminal da cadeia B, e uma molécula de asparagina na posição 21 da cadeia A é substituída por glicina.
A insulina glargina é uma solução transparente com pH de 4,0, o que estabiliza o hexâmero de insulina. Quando injetada no pH neutro do espaço subcutâneo, ocorre agregação, resultando em absorção prolongada, porém previsível, a partir do local de injeção. Devido ao pH ácido da insulina glargina, ela não pode ser misturada com preparações de insulina de ação curta (i.e. insulina regular, asparte ou lispro), que são formuladas em pH neutro.
A insulina detemir é um análogo da insulina modificado pela adição de um ácido graxo saturado ao grupo amino ε da LisB29, produzindo uma insulina miristoilada. Quando a insulina detemir é injetada por via subcutânea, liga-se à albumina através de sua cadeia de ácido graxo. Os estudos clínicos realizados em pacientes com diabetes tipo 1 demonstraram que, quando administrada 2 vezes/ dia, a insulina detemir apresenta um perfil de tempo-ação mais uniforme e redução da prevalência da hipoglicemia, em comparação com a insulina NPH.
Obs: Os fatores que determinam a taxa de absorção da insulina após sua administração subcutânea incluem o local de injeção, o tipo de insulina, o fluxo sanguíneo cutâneo, o tabagismo, a atividade muscular regional no local da injeção, o volume e a concentração da insulina injetada e a profundidade da injeção (a insulina tem um início de ação mais rápido quando administrada por via intramuscular do que por via subcutânea).
A insulina é habitualmente injetada nos tecidos subcutâneos do abdome, das nádegas, da parte anterior da coxa ou parte dorsal do braço. Em geral, a absorção é mais rápida a partir da parede abdominal, seguida do braço, nádegas e coxa.
Reações Adversas
A hipoglicemia constitui a reação adversa mais comum durante a insulinoterapia. A hipoglicemia constitui o principal risco que deve ser considerado em relação aos benefícios dos esforços para normalizar o controle da glicose.
A insulina é um hormônio anabólico, e o tratamento do diabetes tipos 1 e 2 com insulina está associado a um ganho modesto de peso. Paradoxalmente, a melhora do controle glicêmico pode levar inicialmente à deterioração da retinopatia em raros casos, porém isso é seguido de redução a longo prazo das complicações relacionadas ao diabetes.
A insulina humana, quando administrada a pacientes portadores de diabetes, é imunogênica, com base na observação de que muitos pacientes apresentam anticorpos anti-insulina circulantes, embora não alterem a farmacocinética nem a ação da insulina. A atrofia a gordura subcutânea no local de injeção da insulina (lipoatrofia) era um efeito colateral raro das preparações mais antigas de insulina. A lipo-hipertrofia (aumento dos depósitos de gordura subcutânea) tem sido atribuída à ação lipogênica das altas concentrações locais de insulina.
Bibliografia
As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª edição.
Estudante de Medicina e Autora do Blog Resumos Medicina
