A Resposta Metabólica ao Trauma (REMIT) compreende um conjunto complexo de alterações fisiológicas e metabólicas desencadeadas por uma agressão ao organismo, como trauma, cirurgia ou infecção grave. Classicamente, essa resposta é descrita como bifásica, compreendendo uma fase inicial denominada ‘Ebb’ e uma fase tardia chamada ‘Flow’. Este artigo explora em detalhes as fases da REMIT, a orquestração hormonal e o impacto no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, além da resistência à insulina.

Fases da Resposta Metabólica ao Trauma: Ebb e Flow

Fase Ebb: A Resposta Inicial de Conservação

A fase ‘Ebb’ representa a resposta imediata ao insulto, geralmente durando horas. É caracterizada por um estado de hipovolemia e choque, com consequente redução da perfusão tecidual. Do ponto de vista metabólico, observa-se uma tentativa de conservação energética: há diminuição do gasto energético basal, da temperatura corporal e do consumo de oxigênio (VO2). A hipoperfusão tecidual favorece o metabolismo anaeróbico, com aumento da produção de lactato. A glicose torna-se a principal fonte energética, e a secreção de insulina é frequentemente suprimida, visando preservar a glicose para órgãos vitais como o cérebro. A vasoconstrição periférica é um mecanismo compensatório predominante nesta fase.

Fase Flow: Hipermetabolismo e Catabolismo

Após a estabilização hemodinâmica inicial, instala-se a fase ‘Flow’, que pode durar dias ou semanas, dependendo da gravidade da agressão. Esta fase é marcada por um estado hipermetabólico e hiperdinâmico, com aumento significativo do gasto energético, do consumo de oxigênio (VO2), da produção de dióxido de carbono (CO2) e do débito cardíaco. A magnitude dessas alterações metabólicas correlaciona-se com a severidade da lesão inicial.

Durante a fase ‘Flow’, ocorre uma intensa mobilização de substratos energéticos para sustentar a demanda aumentada, necessária para os processos de cicatrização tecidual, resposta imune e combate à infecção. As principais características metabólicas incluem:

• Hiperglicemia: Resultante do aumento da produção hepática de glicose via gliconeogênese (síntese de glicose a partir de lactato, aminoácidos e glicerol) e glicogenólise (quebra do glicogênio hepático), associada a um estado de resistência à insulina nos tecidos periféricos.
• Catabolismo Proteico: Há um aumento acentuado da proteólise, principalmente no músculo esquelético, para fornecer aminoácidos. Estes são utilizados como substratos para a gliconeogênese hepática, para a síntese de proteínas de fase aguda (como PCR e fibrinogênio) e para o reparo tecidual. Esse intenso catabolismo leva a um balanço nitrogenado negativo, refletindo uma perda líquida de massa proteica corporal.
• Lipólise Aumentada: A quebra de triglicerídeos no tecido adiposo é intensificada, liberando ácidos graxos livres (AGL) e glicerol na circulação. Os AGL tornam-se uma importante fonte de energia para diversos tecidos, enquanto o glicerol também serve como precursor para a gliconeogênese.

A fase ‘Flow’ é orquestrada por uma complexa interação neuro-hormonal e inflamatória. Há elevação dos níveis de hormônios catabólicos e contrarreguladores da insulina, como catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), cortisol e glucagon. Adicionalmente, a Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) desempenha um papel crucial, com a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α)). Estas citocinas modulam diversas vias metabólicas, induzem febre, exacerbam o catabolismo proteico, alteram o metabolismo hepático e contribuem significativamente para o desenvolvimento da resistência à insulina.

Orquestração Hormonal na Fase ‘Flow’

A fase ‘Flow’ da Resposta Metabólica ao Trauma (REMIT) é marcada por um estado hipermetabólico e catabólico, orquestrado primariamente por alterações significativas no perfil hormonal. O sistema endócrino, em resposta à agressão, desencadeia um aumento acentuado na secreção de hormônios catabólicos e contrarreguladores da insulina. Dentre os principais mediadores desta resposta estão as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), o cortisol e o glucagon, juntamente com o hormônio do crescimento (GH). Estes hormônios atuam de forma coordenada para mobilizar substratos energéticos, visando suprir a demanda aumentada do organismo durante o estresse.

Ações Metabólicas dos Hormônios Contrarreguladores

A elevação dos níveis circulantes de catecolaminas, cortisol e glucagon durante a fase ‘Flow’ resulta em uma série de alterações metabólicas destinadas a aumentar a disponibilidade de fontes de energia, principalmente a glicose e os ácidos graxos livres:

• Catecolaminas (Adrenalina e Noradrenalina): Liberadas pelo sistema nervoso simpático e pela medula adrenal, as catecolaminas são protagonistas na resposta aguda. Elas estimulam intensamente a glicogenólise, a quebra do glicogênio armazenado no fígado e nos músculos para liberar glicose rapidamente. Promovem também a gliconeogênese hepática, a síntese de nova glicose a partir de precursores não-glicídicos. Além disso, as catecolaminas induzem a lipólise no tecido adiposo, liberando ácidos graxos e glicerol na circulação, e estimulam a proteólise no músculo esquelético, fornecendo aminoácidos. Sua ação contribui diretamente para a hiperglicemia, não só pelo aumento da produção de glicose, mas também pela inibição da secreção de insulina.
• Cortisol (Glicocorticoide): Secretado em resposta ao estresse, o cortisol exerce efeitos catabólicos importantes. Amplifica a gliconeogênese hepática, atuando em sinergia com o glucagon e as catecolaminas. Para fornecer substratos para essa via, o cortisol promove a proteólise muscular. Adicionalmente, estimula a lipólise, contribuindo para a elevação dos ácidos graxos livres.
• Glucagon: Este hormônio pancreático tem sua secreção aumentada durante a REMIT e atua principalmente no fígado. É um potente estimulador da glicogenólise e da gliconeogênese hepáticas. Sua ação eleva os níveis de glicose sanguínea, operando em conjunto com o cortisol e as catecolaminas para manter a oferta de glicose aos tecidos.

O efeito combinado desses hormônios resulta na mobilização de todas as reservas energéticas: a glicogenólise fornece glicose imediata, a gliconeogênese produz glicose a partir do lactato, glicerol (oriundo da lipólise) e aminoácidos (oriundos da proteólise), e a lipólise disponibiliza ácidos graxos como combustível alternativo. A proteólise, embora forneça substratos para a gliconeogênese e reparo, leva a um balanço nitrogenado negativo.

Interdependência Hormonal e Influência do Sistema Nervoso Autônomo

A eficácia da resposta hormonal não depende apenas da ação isolada de cada hormônio, mas também de sua interação. Notavelmente, os glicocorticóides, como o cortisol, exercem um efeito permissivo fundamental sobre as ações das catecolaminas e do glucagon. A presença de cortisol é necessária para que esses outros hormônios exerçam plenamente seus efeitos metabólicos e cardiovasculares, potencializando a resposta global ao trauma.

Adicionalmente, o sistema nervoso autônomo desempenha um papel modulador direto na secreção de hormônios pancreáticos. A ativação do sistema nervoso simpático, uma marca da resposta ao estresse, não só induz a liberação de catecolaminas, mas também estimula a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas e inibe a secreção de insulina pelas células beta. Esta modulação autonômica amplifica o estado hiperglicêmico característico da fase ‘Flow’, ao favorecer a produção hepática de glicose e limitar sua utilização pelos tecidos periféricos.

Metabolismo de Carboidratos e Hiperglicemia

A resposta metabólica ao trauma (REMIT) induz alterações profundas e coordenadas no metabolismo de carboidratos, sendo a hiperglicemia uma das manifestações mais características, especialmente durante a fase ‘Flow’. Esta elevação dos níveis glicêmicos não resulta de uma única causa, mas sim de uma combinação sinérgica entre o aumento da produção endógena de glicose e a redução da sua utilização periférica.

O aumento da produção hepática de glicose é um pilar central deste processo. Inicialmente, a glicogenólise, que consiste na quebra das reservas de glicogênio hepático, fornece uma fonte rápida de glicose para suprir a demanda energética aumentada. Este processo é estimulado agudamente pela ação de hormônios contrarregulatórios, notavelmente as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) e o glucagon.

Simultaneamente, e de forma mais sustentada, a gliconeogênese é intensificada. Este processo metabólico, ocorrendo primariamente no fígado (e em menor grau nos rins), sintetiza glicose *de novo* a partir de precursores não-carboidratos. Substratos essenciais para a gliconeogênese são mobilizados de outros tecidos: lactato (proveniente do metabolismo anaeróbico), piruvato, glicerol (liberado pela lipólise no tecido adiposo) e aminoácidos glucogênicos (oriundos da proteólise muscular). Dentre os aminoácidos, a alanina destaca-se como um importante carreador de nitrogênio muscular para o fígado, onde é convertida em glicose. A gliconeogênese é potentemente estimulada pelo cortisol, glucagon e catecolaminas, que ativam enzimas chave na via.

A ação hormonal é crucial na orquestração destas respostas. As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), liberadas pela ativação simpática, promovem tanto a glicogenólise quanto a gliconeogênese, além de inibirem a secreção de insulina. O glucagon, secretado pelas células alfa pancreáticas em resposta ao estresse, atua sinergicamente, estimulando a produção hepática de glicose via glicogenólise e gliconeogênese. O cortisol, um glicocorticoide, exerce um papel fundamental ao aumentar a gliconeogênese, promover a proteólise (disponibilizando aminoácidos) e exercer um efeito permissivo, potencializando a ação das catecolaminas e do glucagon.

Paralelamente ao aumento da produção, a utilização periférica de glicose é dificultada pela resistência à insulina, uma característica marcante da fase ‘Flow’. Induzida pela ação combinada dos hormônios contrarregulatórios e de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α e IL-6), a resistência insulínica diminui a capacidade da insulina de promover a captação de glicose por tecidos como o músculo esquelético. Embora possa ocorrer um aumento inicial na secreção de insulina devido à hiperglicemia, sua efetividade é reduzida (podendo chegar a uma diminuição de 50% na sensibilidade). Este fenômeno resulta em hiperglicemia persistente e direciona a glicose para tecidos metabolicamente prioritários no trauma, que não dependem de insulina para captação, como o cérebro, células imunes e tecidos em cicatrização.

Em condições específicas de hipóxia tecidual ou hipoperfusão (como no choque ou na fase ‘Ebb’), o metabolismo anaeróbico da glicose torna-se mais proeminente, gerando lactato como produto final. O lactato acumulado pode ser reciclado através do Ciclo de Cori: transportado pela corrente sanguínea até o fígado, onde serve como substrato para a gliconeogênese, convertendo-se novamente em glicose que pode retornar à circulação. Este ciclo representa uma via metabólica relevante para a manutenção da glicemia e interconexão tecidual durante o estresse metabólico severo.

Resistência à Insulina no Trauma

A resistência à insulina (RI) emerge como uma característica fisiopatológica central e marcante da fase ‘Flow’ da Resposta Metabólica ao Trauma (REMIT). Este estado de menor responsividade celular à insulina é um componente fundamental das adaptações metabólicas desencadeadas pela agressão tecidual.

Mecanismos Causais da Resistência à Insulina

A instalação da RI durante a REMIT é multifatorial, envolvendo a interação complexa entre mediadores hormonais e inflamatórios:

• Hormônios Contrarreguladores: A elevação acentuada dos níveis séricos de hormônios catabólicos e contrarreguladores, como cortisol, glucagon e catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), é um fator primordial. Esses hormônios, liberados em resposta ao estresse, interferem diretamente na cascata de sinalização intracelular da insulina. O cortisol diminui a utilização periférica de glicose e promove a gliconeogênese; o glucagon estimula a produção hepática de glicose (glicogenólise e gliconeogênese); e as catecolaminas, além de estimularem a glicogenólise e a lipólise, podem inibir a secreção de insulina e aumentar a secreção de glucagon. Sua ação combinada resulta em um ambiente que antagoniza os efeitos da insulina.
• Mediadores Inflamatórios: A resposta inflamatória sistêmica inerente ao trauma leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, como o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), a Interleucina-6 (IL-6) e a Interleucina-1 (IL-1). Estas citocinas interferem na sinalização pós-receptor da insulina nos tecidos periféricos (músculo e tecido adiposo), contribuindo significativamente para a diminuição da sensibilidade à insulina.
• Outros Fatores: Há evidências que sugerem também uma possível diminuição na expressão de receptores de insulina nos tecidos periféricos como um fator contribuinte adicional para a RI no trauma.

Consequências Metabólicas da Resistência à Insulina

A RI induzida pelo trauma acarreta uma série de consequências metabólicas significativas:

• Diminuição da Sensibilidade Tecidual e Captação de Glicose: A consequência direta é a redução da sensibilidade dos tecidos periféricos (principalmente músculo esquelético e tecido adiposo) à ação da insulina. A efetividade da insulina pode diminuir em até 50%, resultando em menor captação e utilização de glicose por estas células.
• Hiperglicemia: A combinação da produção hepática aumentada de glicose (estimulada pelos hormônios contrarreguladores) com a diminuição da captação periférica de glicose leva à hiperglicemia. Este aumento da glicemia é uma marca da fase ‘Flow’ e pode ocorrer mesmo na presença de níveis elevados de insulina circulante, devido à incapacidade do hormônio de exercer plenamente sua função.
• Priorização da Glicose: Este estado de RI representa uma adaptação metabólica teleológica. Ao dificultar a captação de glicose pelos tecidos periféricos, o organismo prioriza e desvia este substrato energético essencial para tecidos cuja captação é menos dependente de insulina e que são cruciais durante a resposta ao trauma: o sistema nervoso central, as células do sistema imune ativadas e o tecido em processo de cicatrização. Trata-se de uma resposta funcional à agressão, distinta da RI patológica de condições crônicas como a diabetes tipo 2.
• Impacto Sistêmico: A RI também favorece a utilização de fontes alternativas de energia, como ácidos graxos livres provenientes da lipólise exacerbada. Além disso, pode intensificar o catabolismo proteico, pois a menor utilização de glicose pelos músculos aumenta a demanda por aminoácidos (liberados pela proteólise) como substratos para a gliconeogênese hepática. A hiperglicemia e a RI prolongadas estão associadas a um maior risco de complicações infecciosas e a um comprometimento do processo de cicatrização.

Metabolismo Proteico e Balanço Nitrogenado Negativo

A resposta metabólica ao trauma (REMIT), especialmente durante a fase ‘Flow’, desencadeia um profundo estado catabólico, com alterações significativas no metabolismo proteico. Ocorre um aumento acentuado da proteólise, a degradação de proteínas, impactando notavelmente a massa muscular esquelética.

Este intenso catabolismo proteico é uma resposta orquestrada, impulsionada primariamente pela elevação dos níveis de hormônios catabólicos (ou contrarreguladores) e pela ação de mediadores inflamatórios. Hormônios como cortisol, glucagon e catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), característicos da fase ‘Flow’, estimulam diretamente a proteólise. O cortisol, em particular, exerce um papel fundamental ao promover a quebra de proteínas musculares. Paralelamente, citocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6) e o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), liberadas como parte da resposta inflamatória sistêmica, também contribuem para a intensificação do catabolismo proteico.

A finalidade central desta mobilização proteica é o fornecimento de aminoácidos. Estes compostos, liberados na circulação, tornam-se substratos essenciais para processos metabólicos críticos durante o período de estresse:

• Gliconeogênese: Uma fração substancial dos aminoácidos, especificamente os classificados como glicogênicos, é captada pelo fígado e, em menor grau, pelos rins. Nesses órgãos, eles servem como precursores para a síntese de nova glicose (gliconeogênese). Este processo é vital para manter a disponibilidade de glicose para tecidos essenciais (como cérebro e células imunes) e compensar a utilização diminuída de glicose em tecidos periféricos devido à resistência à insulina, um fenômeno comum no trauma.
• Síntese de Proteínas de Fase Aguda: O fígado redireciona parte dos aminoácidos para a produção aumentada de proteínas de fase aguda, como a proteína C-reativa (PCR) e o fibrinogênio. Estas proteínas são componentes integrais da resposta inflamatória e do sistema de coagulação.
• Reparo Tecidual: Aminoácidos são indispensáveis como unidades estruturais para a reparação dos tecidos lesados pelo trauma e para o processo de cicatrização.

Uma consequência metabólica direta do predomínio da degradação proteica sobre a síntese é o desenvolvimento de um Balanço Nitrogenado Negativo. Este estado é caracterizado por uma excreção de nitrogênio (majoritariamente na forma de ureia, produto final do metabolismo de aminoácidos) que excede a ingestão de nitrogênio dietético. O balanço nitrogenado negativo funciona como um marcador importante do estado hipercatabólico, indicando uma perda líquida de proteína corporal e resultando na depleção da massa muscular, o que pode impactar negativamente a força muscular e a recuperação do paciente.

Classificação e Destino Metabólico dos Aminoácidos

Os aminoácidos provenientes da proteólise possuem destinos metabólicos distintos, baseados em sua estrutura química:

• Aminoácidos Glicogênicos: São aqueles cujo esqueleto carbônico pode ser convertido em piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs, permitindo sua utilização como substrato para a gliconeogênese.
• Aminoácidos Cetogênicos: Seu catabolismo gera acetil-CoA ou acetoacetato, precursores para a síntese de corpos cetônicos. A Leucina e a Lisina são exemplos clássicos de aminoácidos primariamente cetogênicos, não contribuindo de forma significativa para a produção de glicose.
• Aminoácidos Mistos: Possuem características de ambos, podendo gerar precursores tanto para a gliconeogênese quanto para a cetogênese.

No contexto da resposta ao trauma, os aminoácidos glicogênicos são particularmente relevantes. Dentre eles, a alanina desempenha uma função crucial, sendo considerada o principal transportador de grupos amino (nitrogênio) do músculo para o fígado. No fígado, o grupo amino é removido (para a síntese de ureia) e o esqueleto de carbono da alanina entra na via gliconeogênica, contribuindo de maneira importante para a produção hepática de glicose durante o estresse metabólico.

Metabolismo Lipídico e Lipólise Acelerada

A resposta metabólica ao trauma (REMIT), especialmente durante sua fase catabólica ou ‘Flow’, induz alterações significativas no metabolismo lipídico. Uma das adaptações mais proeminentes é a lipólise acelerada, processo que ocorre no tecido adiposo.

A lipólise consiste na hidrólise dos triglicerídeos armazenados, resultando na liberação de ácidos graxos livres (AGL) e glicerol para a circulação sistêmica. Este processo é estimulado de forma acentuada pelo ambiente hormonal característico da resposta ao estresse. O aumento na secreção de hormônios catabólicos, como as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) e o cortisol, desempenha um papel central na ativação da lipólise. Hormônios como o glucagon e o hormônio do crescimento (GH) também contribuem para este estado catabólico.

Os AGL liberados tornam-se, no período pós-trauma, uma fonte primária de energia para diversos tecidos, incluindo o músculo e o fígado, ajudando a suprir a elevada demanda energética associada ao reparo tecidual e à resposta imune. São utilizados como combustível alternativo à glicose. O glicerol, o outro produto da lipólise, serve como um importante precursor para a gliconeogênese hepática, contribuindo para a produção endógena de glicose.

Um aspecto crucial do metabolismo lipídico no trauma é que a lipólise acelerada e a mobilização de AGL ocorrem mesmo na presença de níveis séricos de insulina. Fisiologicamente, a insulina exerce um efeito inibitório sobre a lipólise. No entanto, a resistência à insulina, uma característica marcante da REMIT, induzida pela ação combinada dos hormônios contrarreguladores (cortisol, catecolaminas, glucagon) e de citocinas pró-inflamatórias, atenua a capacidade da insulina de suprimir a quebra de gordura. Este fenômeno direciona o perfil metabólico para a utilização de lipídios como substrato energético principal, particularmente em um cenário onde a captação e utilização periférica de glicose estão comprometidas.

Dessa forma, a intensificação da lipólise e a disponibilização de AGL representam mecanismos adaptativos essenciais para garantir o fornecimento de energia durante o estado hipermetabólico da resposta ao trauma.

Conclusão

Em suma, a Resposta Metabólica ao Trauma (REMIT) é um processo dinâmico e complexo, orquestrado por interações hormonais e inflamatórias, que visa garantir a sobrevivência e a recuperação do organismo frente a uma agressão. As fases ‘Ebb’ e ‘Flow’ representam estratégias metabólicas distintas, adaptadas às necessidades imediatas e tardias do trauma. A compreensão detalhada dos mecanismos envolvidos no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, assim como do papel central da resistência à insulina, é fundamental para otimizar o manejo nutricional e metabólico de pacientes traumatizados, visando minimizar o catabolismo, prevenir complicações e promover a recuperação.