A Neutropenia Febril (NF) é uma condição de alta relevância clínica, particularmente no contexto oncológico, representando uma complicação frequente e potencialmente grave de tratamentos como a quimioterapia mielossupressora. Caracteriza-se pela presença simultânea de neutropenia e febre, configurando uma emergência médica devido ao elevado risco de infecções bacterianas, fúngicas e virais, que podem progredir rapidamente para sepse e choque séptico se não diagnosticadas e tratadas prontamente.

Definição Criteriosa de Neutropenia Febril

A definição de NF baseia-se em critérios clínicos e laboratoriais precisos. A neutropenia é definida por uma Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) inferior a 500 células/mm³ (ou /μL). Alternativamente, considera-se neutropenia uma CAN inferior a 1000 células/mm³ com uma previsão de queda para níveis inferiores a 500 células/mm³ nas próximas 48 horas ou nos dias subsequentes. A febre associada é definida como uma temperatura oral única ≥ 38,3°C (101°F) ou uma temperatura oral ≥ 38,0°C (100,4°F) sustentada por um período mínimo de uma hora. Algumas diretrizes também aceitam uma temperatura axilar ≥ 38,0°C como critério para febre neste contexto.

Classificação e Implicações da Neutropenia

• Classificação da Severidade da Neutropenia: A intensidade da neutropenia está diretamente correlacionada ao risco de infecção. É classificada com base na CAN:
  • Leve: CAN 1000-1500 células/mm³
  • Moderada: CAN 500-1000 células/mm³
  • Grave: CAN < 500 células/mm³ (associada ao maior risco infeccioso).
• Emergência Médica e Risco Clínico Elevado: A NF é uma emergência oncológica. A profunda imunocomprometimento resultante da baixa contagem de neutrófilos eleva drasticamente o risco de infecções graves e de progressão rápida. O período de maior risco frequentemente coincide com o nadir da contagem de neutrófilos após a quimioterapia, usualmente entre o 7º e o 14º dia. A fisiopatologia envolve uma resposta inflamatória atenuada, fazendo com que a febre possa ser o único indicador precoce de infecção. A ausência de sinais inflamatórios clássicos não exclui a presença de uma infecção potencialmente letal, exigindo avaliação e intervenção terapêutica imediatas para mitigar a morbimortalidade.

Etiologia e Fatores de Risco da Neutropenia Febril

A neutropenia febril (NF) é uma condição complexa cuja etiologia envolve a interação entre a supressão da imunidade inata e a exposição a agentes infecciosos ou outros estímulos inflamatórios. A compreensão das suas causas e dos fatores que predispõem ao seu desenvolvimento é fundamental para a prática oncológica.

Causas da Neutropenia

A causa mais frequente de neutropenia em pacientes oncológicos é a mielossupressão induzida por quimioterapia citotóxica. Os agentes quimioterápicos afetam as células de divisão rápida, incluindo as células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea, resultando em uma diminuição transitória na produção de neutrófilos. O período de maior risco para o desenvolvimento de neutropenia e, consequentemente, NF, corresponde ao nadir da contagem de neutrófilos, que geralmente ocorre entre o 7º e o 14º dia após a administração da quimioterapia.

Outras etiologias para a neutropenia incluem:

• Doenças hematológicas primárias: Leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD) e anemia aplástica podem comprometer diretamente a produção medular de neutrófilos.
• Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e Transplante de Órgãos Sólidos: Os regimes de condicionamento e a imunossupressão associada aumentam o risco.
• Radioterapia: Especialmente quando aplicada em grandes áreas contendo medula óssea ativa.
• Infecções: Algumas infecções, particularmente virais (ex: HIV, hepatites virais), podem causar ou agravar a neutropenia.
• Medicamentos não quimioterápicos: Diversos fármacos, como alguns antibióticos, anti-inflamatórios e anticonvulsivantes, podem induzir neutropenia idiosincrática ou dose-dependente.
• Doenças autoimunes: Condições que levam à destruição imune-mediada de neutrófilos (ex: Lúpus Eritematoso Sistêmico).
• Deficiências Nutricionais: Deficiências severas de vitamina B12 ou folato podem afetar a hematopoiese.
• Condições Congênitas: Embora raras no contexto oncológico adulto, neutropenias congênitas podem existir.

Adicionalmente, a interrupção da barreira mucosa (mucosite), frequentemente causada pela quimioterapia e/ou radioterapia, é um fator contribuinte crucial. O dano à mucosa gastrointestinal facilita a translocação de micro-organismos da flora endógena para a corrente sanguínea, sendo esta uma das fontes mais comuns de infecção na NF.

Etiologia da Febre na Neutropenia

Embora a neutropenia estabeleça a vulnerabilidade, a febre sinaliza uma resposta inflamatória, frequentemente desencadeada por uma infecção. As principais causas infecciosas incluem:

• Infecções Bacterianas: Continuam sendo as mais comuns. A etiologia é frequentemente polimicrobiana e pode envolver:
  • Bactérias Gram-positivas: Destacam-se Staphylococcus epidermidis e outros Staphylococcus coagulase-negativo (frequentemente associados a cateteres venosos centrais – CVC), Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (incluindo Streptococcus viridans, que pode causar quadros graves) e Enterococcus spp.
  • Bactérias Gram-negativas: Incluem enterobactérias como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, além de bacilos não fermentadores como Pseudomonas aeruginosa, historicamente associada a quadros de maior gravidade.
• Infecções Fúngicas: O risco aumenta significativamente com a profundidade e, principalmente, com a duração da neutropenia (>7 dias). Infecções fúngicas invasivas, como as causadas por Candida spp. (candidemia) e Aspergillus spp. (aspergilose pulmonar invasiva), são as mais relevantes nesse cenário.
• Infecções Virais: Vírus respiratórios, Herpes simplex (HSV) e Varicella-zoster (VZV) podem ser reativados ou adquiridos, contribuindo para o quadro febril.

É importante ressaltar que, em uma proporção significativa de casos (até 50%), nenhuma causa infecciosa específica para a febre é identificada (febre de origem indeterminada). Causas não infecciosas, como reações a medicamentos, febre relacionada ao próprio tumor ou a transfusões, também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. A resistência antimicrobiana é uma preocupação crescente, e a prevalência relativa dos patógenos pode variar entre instituições e de acordo com o uso prévio de antibióticos pelo paciente.

Fatores de Risco Associados

Diversos fatores intrínsecos ao paciente, à doença de base e ao tratamento podem aumentar o risco de desenvolvimento de neutropenia febril e/ou de suas complicações graves:

• Relacionados ao Tratamento:
  • Intensidade do Regime Quimioterápico: Regimes mais mielossupressores conferem maior risco.
• Relacionados à Doença:
  • Tipo de Neoplasia: Malignidades hematológicas (leucemias, linfomas) geralmente apresentam risco mais elevado que a maioria dos tumores sólidos.
  • Doença Oncológica Não Controlada ou Avançada.
• Relacionados à Neutropenia:
  • Profundidade da Neutropenia: O risco aumenta exponencialmente com a diminuição da CAN, sendo particularmente alto com CAN < 500/mm³ (grave) e especialmente < 100/mm³ (profunda).
  • Duração da Neutropenia: Neutropenia prolongada (> 7-10 dias) associa-se a maior risco de infecções documentadas, incluindo fúngicas.
  • Velocidade de Instalação da Neutropenia: Queda rápida pode indicar maior risco iminente.
• Relacionados ao Paciente:
  • Idade Avançada: Pacientes idosos (> 60 ou 65 anos) frequentemente têm maior risco.
  • Estado Geral de Saúde Debilitado: Baixo performance status (ECOG ≥ 2 ou Karnofsky < 70%).
  • Presença de Comorbidades Significativas: DPOC avançada, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), insuficiência renal crônica (IRC), cirrose hepática ou outras disfunções orgânicas crônicas.
  • Estado Nutricional: Desnutrição ou baixo índice de massa corporal.
  • História Prévia de Neutropenia Febril: Indica maior susceptibilidade individual.
• Fatores Adicionais:
  • Uso de Cateter Venoso Central (CVC): Aumenta o risco de infecções da corrente sanguínea.
  • Mucosite: A presença e a gravidade da mucosite (especialmente graus 3-4, que impedem a ingesta oral ou necessitam de nutrição parenteral) são fatores de risco importantes.
  • Colonização Prévia por Bactérias Resistentes: MRSA, VRE, ESBL, CRE.
  • Uso Prévio de Antibióticos de Amplo Espectro: Pode selecionar flora resistente.
  • Internação Hospitalar Prolongada: Maior exposição a patógenos hospitalares.

A identificação e avaliação desses fatores são cruciais não apenas para estimar a probabilidade de ocorrência da NF, mas também para a estratificação de risco do paciente no momento da apresentação febril, orientando decisões sobre profilaxia, local de tratamento (ambulatorial vs. internação) e escolha da terapia antimicrobiana empírica.

Abordagem Diagnóstica Inicial

A avaliação inicial de um paciente com suspeita de neutropenia febril (NF) exige uma abordagem rápida, abrangente e sistemática, visando identificar potenciais focos infecciosos e permitir o início precoce da terapia empírica.

Anamnese e Exame Físico

A investigação começa com uma história clínica detalhada, focando em:

• Histórico oncológico e tratamentos (tipo de quimioterapia, data da última administração).
• Sinais e sintomas sugestivos de foco infeccioso (tosse, dispneia, dor torácica, sintomas urinários, dor abdominal, diarreia, odinofagia, lesões cutâneas).
• Uso prévio ou atual de antimicrobianos e alergias medicamentosas.
• Presença de cateteres venosos centrais ou outros dispositivos invasivos.

Segue-se um exame físico completo e minucioso, com atenção especial aos sítios mais comuns de infecção:

• Pele: Procurar por eritema, calor, dor, celulite, lesões ou pústulas, especialmente em locais de inserção de cateteres, dobras cutâneas e locais de punção venosa.
• Mucosas: Avaliar a cavidade oral (mucosite, ulcerações, candidíase), orofaringe e região perianal.
• Sistema Respiratório: Ausculta pulmonar para identificar sinais de consolidação ou congestão.
• Abdômen: Palpação para identificar dor ou massas.
• Sítios de Cateter: Avaliar sinais de flogose no local de inserção do cateter venoso central (CVC).
• Avaliação Neurológica: Verificar alterações do estado mental.

É fundamental reconhecer que, devido à neutropenia, os sinais clássicos de inflamação podem estar atenuados ou ausentes. A avaliação dos sinais vitais é crucial para detectar precocemente instabilidade hemodinâmica (hipotensão, taquicardia, taquipneia).

Avaliação Laboratorial e Microbiológica

A coleta de exames laboratoriais e culturas deve ser realizada prontamente e, idealmente, antes do início da antibioticoterapia empírica:

• Hemograma completo com contagem diferencial: Essencial para confirmar a neutropenia (avaliar a CAN) e sua magnitude, além de avaliar outras linhagens celulares.
• Bioquímica sérica: Avaliação da função renal (ureia, creatinina), hepática (transaminases, bilirrubinas), eletrólitos e glicose. Marcadores inflamatórios como a Proteína C Reativa (PCR) podem ser úteis.
• Hemoculturas: Coleta mandatória de pelo menos duas amostras. Idealmente, uma amostra de sangue periférico e uma amostra de cada lúmen do CVC, se presente. A coleta de múltiplos sítios aumenta a sensibilidade para detecção de bacteremia.
• Urinálise (Urina tipo I) e Urocultura: Coletar mesmo na ausência de sintomas urinários específicos, devido à frequência de infecções do trato urinário (ITU) neste grupo de pacientes.
• Culturas de outros sítios suspeitos: Conforme a suspeita clínica, podem incluir cultura de escarro (se expectoração), swab de lesões cutâneas, cultura de fezes (se diarreia significativa ou suspeita de colite) ou punção liquórica (se houver suspeita de acometimento do sistema nervoso central).

Exames de Imagem

• Radiografia de tórax: Indicada para pacientes com sinais ou sintomas respiratórios (tosse, dispneia, dor torácica) para investigação de pneumonia. É importante notar que os achados radiológicos podem ser sutis ou atípicos em pacientes neutropênicos.
• Outros exames de imagem (ex: Tomografia Computadorizada de tórax, abdômen, seios da face): Considerados conforme a suspeita clínica para identificar focos infecciosos não aparentes no exame físico ou na radiografia simples.

A combinação dessas avaliações permite não apenas confirmar o diagnóstico de NF, mas também identificar possíveis fontes de infecção e avaliar a gravidade do quadro, orientando as decisões terapêuticas iniciais e a estratificação de risco subsequente.

Patógenos Comuns na Neutropenia Febril

A febre em pacientes neutropênicos frequentemente sinaliza uma infecção, sendo as bactérias os agentes etiológicos predominantes. A maioria dessas infecções deriva da microflora endógena do paciente, facilitada por fatores como a mucosite induzida pela quimioterapia. Embora menos frequentes como causa primária, infecções fúngicas e virais também são relevantes. O perfil dos patógenos pode variar de acordo com a epidemiologia local, o uso prévio de antimicrobianos e os fatores de risco individuais, incluindo a presença de cateteres venosos centrais (CVC).

Bactérias Gram-Positivas

Observa-se uma incidência crescente de bactérias Gram-positivas, tornando-se tão frequentes quanto as Gram-negativas em muitos centros. Os principais isolados incluem:

• Staphylococcus Coagulase-Negativo (SCN): Particularmente Staphylococcus epidermidis, frequentemente implicado em infecções relacionadas a CVC.
• Staphylococcus aureus: Incluindo cepas resistentes à meticilina (MRSA), que representam um desafio terapêutico significativo.
• Streptococcus spp.: Notavelmente o grupo viridans, cuja bacteremia pode estar associada à mucosite severa, e Streptococcus pneumoniae.
• Enterococcus spp.: Com potencial intrínseco e adquirido de resistência a múltiplos antimicrobianos (ex: resistência à vancomicina – VRE).

Bactérias Gram-Negativas

Os bacilos Gram-negativos mantêm grande relevância clínica devido ao seu potencial de rápida progressão para quadros graves como sepse e choque séptico. Os patógenos mais comuns neste grupo são:

• Pseudomonas aeruginosa: Organismo oportunista conhecido por sua virulência e por desenvolver resistência a diversos antibióticos.
• Escherichia coli: Frequentemente associada à translocação a partir do trato gastrointestinal ou como causa de infecção do trato urinário.
• Klebsiella pneumoniae: Uma enterobactéria importante, também com crescente prevalência de cepas produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) ou carbapenemases (KPC).
• Enterobacter spp.: Outro grupo de enterobactérias com importância neste cenário.

Infecções Fúngicas Invasivas (IFI)

Embora menos comuns como causa inicial da NF em comparação às bactérias, as IFIs são complicações graves, particularmente em pacientes com neutropenia profunda (CAN < 100 células/mm³) e prolongada (> 7 dias), ou com uso prévio de múltiplos cursos de antibióticos de amplo espectro. Os principais agentes fúngicos incluem:

• Candida spp.: Os agentes mais comuns de fungemia, podendo causar candidíase disseminada.
• Aspergillus spp.: Responsáveis principalmente por infecções pulmonares invasivas (aspergilose).

Considerações sobre Resistência e Identificação

É importante considerar a possibilidade de infecções polimicrobianas. Além disso, a emergência e disseminação de organismos resistentes a múltiplos fármacos (MDR), tanto Gram-positivos (ex: MRSA, VRE) quanto Gram-negativos (ex: produtores de ESBL, KPC), é uma preocupação crescente que impacta diretamente a escolha da terapia empírica. O conhecimento dos padrões de suscetibilidade locais é fundamental. Finalmente, deve-se notar que em uma proporção significativa dos episódios de NF (muitas vezes citada entre 30-50%), nenhum patógeno ou foco infeccioso específico é identificado, classificando-se como febre de origem indeterminada. Mesmo nestes casos, a abordagem terapêutica inicial se baseia na presunção de infecção bacteriana, dada a gravidade potencial.

Estratificação de Risco: Identificando Pacientes de Alto e Baixo Risco

A estratificação de risco em pacientes com neutropenia febril é uma etapa fundamental no manejo clínico, orientando decisões cruciais sobre o local de tratamento (ambulatorial versus hospitalar), a via de administração dos antimicrobianos (oral versus intravenosa) e o espectro da antibioticoterapia empírica inicial. A correta identificação do nível de risco permite otimizar a terapia e os recursos, reservando a hospitalização e os regimes intravenosos para os casos de maior gravidade.

A Ferramenta MASCC Score

Uma ferramenta validada e amplamente utilizada para essa estratificação objetiva é o escore MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer). Este escore foi desenvolvido para identificar pacientes com neutropenia febril que apresentam baixo risco de desenvolver complicações médicas graves. A pontuação é calculada com base nas seguintes variáveis clínicas:

• Carga dos Sintomas: Ausência de sintomas ou sintomas leves/moderados no momento da apresentação.
• Hipotensão: Ausência de hipotensão (pressão arterial sistólica > 90 mmHg).
• DPOC: Ausência de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.
• Tipo de Câncer: Presença de tumor sólido ou linfoma sem evidência de infecção fúngica prévia (em contraste com neoplasias hematológicas).
• Desidratação: Ausência de desidratação que necessite de reidratação intravenosa.
• Status no Início da Febre: Paciente era ambulatorial quando a febre iniciou.
• Idade: Idade inferior a 60 anos.

Pacientes com pontuação no escore MASCC ≥ 21 são classificados como de baixo risco. Estes indivíduos podem ser considerados elegíveis para tratamento ambulatorial com antibioticoterapia oral, desde que apresentem estabilidade clínica, capacidade de adesão ao tratamento e acesso garantido a acompanhamento médico rigoroso, incluindo reavaliação em 24-48 horas. Frequentemente, a primeira dose do antibiótico oral é administrada no serviço de emergência.

Critérios de Alto Risco

Pacientes são classificados como de alto risco se apresentarem um escore MASCC < 21 ou se possuírem um ou mais dos seguintes fatores de risco significativos, independentemente da pontuação no escore. Estes pacientes necessitam de hospitalização imediata para monitoramento e administração de antibioticoterapia intravenosa de amplo espectro. Os principais critérios de alto risco incluem:

• Gravidade da Neutropenia: Expectativa de neutropenia profunda (Contagem Absoluta de Neutrófilos – CAN < 100 células/mm³) e/ou prolongada (duração estimada superior a 7 dias).
• Instabilidade Clínica/Sinais de Sepse: Hipotensão, evidência de disfunção orgânica, alterações agudas da homeostase, alterações neurológicas agudas ou do estado mental.
• Comorbidades Significativas: Presença de comorbidades graves ou descompensadas, como Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) avançada, Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), insuficiência renal crônica (IRC), insuficiência hepática ou cirrose.
• Infecções Graves ou Focos Específicos: Presença de pneumonia documentada clínica ou radiologicamente; suspeita ou confirmação de nova infecção fúngica invasiva; infecções relacionadas a cateter venoso central (especialmente infecções de túnel ou do sítio de inserção); celulite extensa.
• Sintomas Gastrointestinais Graves: Mucosite intensa (grau 3 ou 4, ulcerações orais, impedindo a ingestão oral ou necessitando de nutrição parenteral), odinofagia severa, dor abdominal significativa, diarreia com sangue ou sinais de colite intensa.
• Doença Oncológica: Câncer ativo não controlado.

Além do MASCC, o escore CISNE (Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia) também pode ser utilizado como ferramenta auxiliar na avaliação de risco em determinados contextos clínicos, complementando a avaliação.