O Linfoma de Hodgkin (LH), historicamente denominado Doença de Hodgkin, constitui uma neoplasia maligna específica do sistema linfoide. Sua origem reside em linfócitos B do centro germinativo ou nos estágios pós-centrogerminativos, representando uma entidade distinta dentro do espectro mais amplo das doenças linfoproliferativas, que também incluem os Linfomas Não Hodgkin (LNH).

Introdução e Características Fundamentais do Linfoma de Hodgkin

O LH distingue-se dos LNH por características biológicas, histopatológicas e clínicas particulares. A transformação maligna que dá origem ao LH envolve linfócitos B que, por mecanismos ainda não completamente elucidados mas podendo envolver fatores genéticos, ambientais (como a infecção pelo vírus Epstein-Barr – EBV) e falhas nos processos de apoptose, resultam nas células neoplásicas características. Uma peculiaridade marcante do LH é o seu microambiente tumoral: as células neoplásicas representam apenas uma pequena fração da massa tumoral total (tipicamente 1-2%), a qual é predominantemente composta por um infiltrado inflamatório reativo heterogêneo. Este infiltrado inclui linfócitos T, eosinófilos, neutrófilos, plasmócitos, histiócitos e fibroblastos, recrutados e modulados por um complexo perfil de citocinas e quimiocinas secretadas pelas células tumorais. Outro aspecto distintivo é o padrão de disseminação da doença, que classicamente ocorre de forma contígua, progredindo através das cadeias linfonodais adjacentes de maneira relativamente ordenada, um comportamento menos comum na maioria dos LNH.

Elementos Definidores: Célula de Reed-Sternberg e Distinção do LNH

• Célula de Reed-Sternberg (CRS): A identificação histopatológica das CRS é o marco diagnóstico fundamental do Linfoma de Hodgkin Clássico. Morfologicamente, são células grandes (15-45 μm), frequentemente binucleadas ou multinucleadas, com citoplasma abundante e núcleos vesiculares contendo nucléolos eosinofílicos proeminentes, circundados por um halo claro, conferindo a clássica aparência de “olhos de coruja”. Derivadas de linfócitos B, estas células são essenciais para o diagnóstico, apesar de sua raridade no tumor. A sua presença, em conjunto com o microambiente inflamatório característico, define o LH.
• Distinção entre LH e LNH: A principal distinção reside na presença das células de Reed-Sternberg no LH e sua ausência nos LNH. Os LNH constituem um grupo muito mais heterogêneo de neoplasias linfoides com diversas características histológicas, imunofenotípicas e comportamentos clínicos. Adicionalmente, o padrão de disseminação contígua e mais previsível do LH contrasta com os padrões frequentemente mais disseminados, imprevisíveis e com maior propensão ao acometimento extranodal precoce observados em muitos subtipos de LNH.

Epidemiologia e Fatores de Risco Associados

O Linfoma de Hodgkin (LH) representa uma parcela significativa dos linfomas diagnosticados, embora sua incidência seja menor em comparação aos Linfomas Não Hodgkin (LNH). Epidemiologicamente, o LH exibe um padrão característico de distribuição etária bimodal. Observa-se um primeiro pico de incidência em adultos jovens, tipicamente na faixa etária entre 15 e 35 anos, e um segundo pico em indivíduos mais velhos, geralmente com idade superior a 55 anos. Este padrão bimodal é um aspecto relevante na suspeita diagnóstica em diferentes grupos etários.

A etiopatogenia do LH é multifatorial e ainda não completamente elucidada, envolvendo a interação de fatores genéticos, imunológicos e ambientais. Diversos fatores de risco foram identificados e associados a uma maior probabilidade de desenvolvimento da doença.

Fatores de Risco Estabelecidos:

• Infecção pelo Vírus Epstein-Barr (EBV): A infecção prévia pelo EBV é um fator de risco bem documentado para o LH. A presença do EBV é detectada nas células de Reed-Sternberg em uma proporção variável dos casos, particularmente em determinados subtipos histológicos do LH clássico, e sua prevalência pode variar conforme a população estudada e o subtipo específico.
• História Familiar: A ocorrência de Linfoma de Hodgkin em familiares de primeiro grau confere um risco aumentado para o desenvolvimento da neoplasia, sugerindo um componente de suscetibilidade genética.
• Imunossupressão: Condições que cursam com imunodeficiência ou imunossupressão crônica estão associadas a um risco elevado de LH. Isso inclui pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), especialmente associado ao subtipo de depleção linfocitária em alguns contextos, e receptores de transplantes de órgãos sólidos sob terapia imunossupressora prolongada.

A identificação e avaliação desses fatores de risco são importantes para a compreensão da epidemiologia do Linfoma de Hodgkin e podem auxiliar na estratificação de risco em populações específicas.

Manifestações Clínicas e Sintomas B do Linfoma de Hodgkin

O quadro clínico do Linfoma de Hodgkin (LH) é variável, mas predominantemente caracterizado por linfadenopatia indolor. Este aumento dos linfonodos frequentemente acomete cadeias periféricas, sendo as regiões cervical, supraclavicular e mediastinal as mais comuns. A linfadenopatia no LH tipicamente se apresenta como nódulos de consistência firme e elástica ao exame físico. O envolvimento mediastinal substancial pode levar a sintomas compressivos, como tosse seca persistente ou dispneia.

Sintomas B: Definição e Implicações Prognósticas

Aproximadamente um terço dos pacientes com LH manifesta um conjunto de sintomas sistêmicos denominados “Sintomas B”, os quais indicam maior atividade da doença e possuem valor prognóstico significativo. A definição estrita dos Sintomas B inclui:

• Febre inexplicada: Temperatura corporal consistentemente acima de 38°C, sem evidência de processo infeccioso, podendo persistir por três ou mais dias consecutivos.
• Sudorese noturna profusa: Transpiração noturna intensa que chega a molhar roupas de cama ou pijamas, exigindo troca.
• Perda ponderal involuntária significativa: Redução de mais de 10% do peso corporal total nos seis meses anteriores ao diagnóstico, não explicada por dieta ou outras condições médicas.

A presença de um ou mais Sintomas B é considerada um fator prognóstico desfavorável. Pacientes com Sintomas B são frequentemente classificados em estágios mais avançados da doença, o que influencia diretamente as decisões terapêuticas, geralmente indicando a necessidade de regimes de tratamento mais intensivos, e está associada a uma menor taxa de sobrevida.

Outras Manifestações Clínicas Relevantes

Além da linfadenopatia e dos Sintomas B, outros achados clínicos podem estar associados ao LH. O prurido generalizado é um sintoma relativamente comum, podendo ser severo e debilitante para o paciente. Fadiga inexplicada também pode ser relatada. Uma manifestação clássica, embora incomum (ocorrendo em uma minoria dos casos), é a dor nos linfonodos acometidos desencadeada pela ingestão de bebidas alcoólicas, conhecida como “dor de Hodgkin” ou dor induzida pelo álcool; este sintoma é altamente sugestivo de LH quando presente. A identificação e caracterização desses sintomas são cruciais durante a anamnese e exame físico para a correta suspeição diagnóstica e avaliação inicial do paciente.

A Célula de Reed-Sternberg: Morfologia, Imunofenótipo e Significado Diagnóstico

Morfologia Característica

As células de Reed-Sternberg (CRS) são células neoplásicas grandes, geralmente com diâmetro variando entre 15 e 45 μm. O aspecto morfológico mais distintivo reside na configuração nuclear: frequentemente são binucleadas ou multinucleadas, com núcleos grandes, que podem ser bilobulados ou multilobulados. Os nucléolos são tipicamente proeminentes, eosinofílicos e circundados por um halo claro, conferindo a clássica aparência de “olhos de coruja” (owl’s eyes). O citoplasma destas células é abundante e pode apresentar-se discretamente basofílico. Existem variantes morfológicas das CRS, como as células lacunares, caracterizadas por um citoplasma amplo e claro que se retrai durante a fixação, criando um espaço ou “lacuna” ao redor do núcleo; estas são particularmente associadas ao subtipo esclerose nodular do Linfoma de Hodgkin clássico.

Origem e Imunofenótipo

Apesar da origem em linfócitos B do centro germinativo ou pós-germinal que escaparam da apoptose, o perfil imunofenotípico das CRS é peculiar e essencial para a confirmação diagnóstica via imuno-histoquímica. No Linfoma de Hodgkin clássico (LHc), as CRS tipicamente expressam os marcadores de ativação CD30 e, na maioria dos casos, CD15. Caracteristicamente, perdem a expressão da maioria dos marcadores pan-B (como CD20 e CD79a) e do antígeno leucocitário comum (CD45/LCA). Embora este seja o perfil clássico, variantes fenotípicas podem existir, podendo expressar alguns marcadores de células B ou T em certas situações. A detecção do vírus Epstein-Barr (EBV) por técnicas como EBER-ISH pode ser positiva nas CRS em uma proporção variável de casos, com relevância na etiopatogenia de alguns subtipos.

Significado Diagnóstico e Considerações

A identificação das células de Reed-Sternberg em amostras de tecido linfoide é um critério diagnóstico essencial para o Linfoma de Hodgkin clássico, sendo consideradas o elemento patognomônico da doença quando avaliadas no contexto histopatológico adequado. Dada a possibilidade de serem raras e apresentarem distribuição focal, a biópsia excisional de linfonodo é o método preferencial para a amostragem, permitindo uma análise arquitetural completa. A ausência de CRS em amostras limitadas (ex: biópsia por agulha) não exclui formalmente o diagnóstico, sublinhando a importância de material adequado. A interpretação deve ser realizada por patologista experiente, diferenciando as CRS de células morfologicamente semelhantes (Reed-Sternberg-like) que podem ocorrer em outras condições, o que reforça a necessidade do painel imuno-histoquímico. É relevante notar que no Linfoma de Hodgkin com Predominância Linfocítica Nodular (LHPLN), as células neoplásicas diagnósticas são as variantes L&H (“células pipoca”), com morfologia e imunofenótipo distintos das CRS clássicas.

Classificação Histopatológica do Linfoma de Hodgkin: Tipos Clássicos e Predominância Linfocitária Nodular

O Linfoma de Hodgkin (LH) é categorizado em duas entidades principais, que apresentam diferenças significativas em termos de características histopatológicas, perfil imunofenotípico, comportamento clínico e, consequentemente, abordagem terapêutica e prognóstico. Essas categorias são o Linfoma de Hodgkin Clássico (LHc), que representa a maioria dos casos, e o Linfoma de Hodgkin com Predominância Linfocítica Nodular (LHPLN).

Linfoma de Hodgkin Clássico (LHc)

O LHc é definido pela presença das células de Hodgkin e Reed-Sternberg (HRS) diagnósticas em um contexto inflamatório reacional característico. As células HRS, com seu fenótipo típico (geralmente CD30 positivo, CD15 positivo, CD45 negativo e marcadores pan-B negativos), são a marca registrada. O LHc é subdividido em quatro subtipos histológicos reconhecidos:

• Esclerose Nodular (EN): É o subtipo mais prevalente de LHc, particularmente comum em adolescentes e adultos jovens, com frequente envolvimento de linfonodos cervicais e mediastinais. Histologicamente, é marcado pela presença de bandas de colágeno que circunscrevem nódulos de tecido linfoide tumoral e pela identificação de células lacunares, uma variante morfológica das HRS.
• Celularidade Mista (CM): Caracteriza-se por um infiltrado celular rico e diversificado (polimórfico), contendo numerosas células HRS clássicas dispersas entre linfócitos, eosinófilos, neutrófilos, plasmócitos e histiócitos, sem a formação das bandas de esclerose encontradas na EN. Este subtipo está frequentemente associado à presença de sintomas B, apresentação em estágios mais avançados e uma maior frequência de associação com o vírus Epstein-Barr (EBV).
• Rico em Linfócitos (RL): Um subtipo incomum, caracterizado por um infiltrado predominantemente composto por linfócitos reativos (B e T), com presença de poucas células HRS clássicas. Geralmente, confere um prognóstico favorável.
• Depleção Linfocitária (DL): É o subtipo mais raro de LHc, classicamente associado a pacientes mais idosos, indivíduos com estados de imunodeficiência (como infecção pelo HIV) e doença em estágio avançado. O padrão histológico demonstra uma notável escassez de linfócitos reativos de fundo, com um número relativamente aumentado de células HRS, podendo haver também fibrose difusa. Historicamente, é considerado um subtipo mais agressivo e de prognóstico menos favorável.

Linfoma de Hodgkin com Predominância Linfocítica Nodular (LHPLN)

O LHPLN é classificado como uma entidade clínico-patológica distinta do LHc. Representa uma pequena fração dos casos de LH e tipicamente demonstra um curso clínico mais indolente. Suas características são:

• Histopatologia: Apresenta um padrão de crescimento predominantemente nodular. O fundo celular é composto majoritariamente por pequenos linfócitos B reativos e células dendríticas foliculares. As células neoplásicas características são as células Linfocíticas e Histiocíticas (L&H), também conhecidas como ‘células pipoca’ (‘popcorn cells’), que são variantes das HRS, frequentemente maiores e com morfologia nuclear distinta (núcleo vesiculoso, multilobulado, nucléolo menos proeminente).
• Imunofenótipo: As células L&H (‘pipoca’) exibem um perfil imunofenotípico diferente das HRS clássicas. Elas são tipicamente positivas para marcadores pan-B, como CD20 e CD79a, e negativas para CD30 e CD15.
• Implicações Clínicas e Diagnósticas: O comportamento clínico distinto e o perfil imunofenotípico do LHPLN frequentemente justificam abordagens terapêuticas diferentes das empregadas no LHc. Dada a positividade para CD20 e a morfologia celular, o diagnóstico diferencial com Linfomas Não Hodgkin de células B, particularmente o Linfoma Folicular rico em células T/Histiócitos, é crucial e requer análise cuidadosa.

Abordagem Diagnóstica: Biópsia, Histopatologia e Imuno-histoquímica

O diagnóstico definitivo do Linfoma de Hodgkin (LH) exige a obtenção e análise de material tecidual. A biópsia excisional de um linfonodo acometido ou de outro tecido suspeito é considerada o padrão-ouro, pois fornece material suficiente e preserva a arquitetura tecidual, elementos essenciais para uma avaliação completa e classificação do subtipo. Procedimentos como a biópsia aspirativa por agulha fina (BAAF) podem ser sugestivos, mas geralmente são insuficientes para o diagnóstico conclusivo devido à limitação na avaliação arquitetural e na quantidade de material.

Análise Histopatológica

O tecido obtido pela biópsia é processado e examinado microscopicamente por um patologista. O objetivo principal desta análise é identificar as células neoplásicas características – as células de Reed-Sternberg (CRS) no LH clássico ou as células L&H (‘pipoca’) no LH com Predominância Linfocítica Nodular (LHPLN) – dentro de seu contexto arquitetural e do microambiente celular reativo associado. A avalição do padrão histológico (ex: presença de nódulos, bandas de fibrose características da esclerose nodular) e do infiltrado celular são fundamentais para a classificação correta do subtipo de LH.

Imuno-histoquímica

A imuno-histoquímica (IHQ) é uma ferramenta indispensável que complementa a histopatologia, sendo essencial para confirmar o diagnóstico, determinar a linhagem celular e auxiliar na classificação precisa do LH e na exclusão de outras entidades. Painéis de anticorpos são utilizados para detectar a expressão de marcadores específicos nas células neoplásicas.

• Confirmação e Fenotipagem: No LH clássico, a IHQ tipicamente demonstra positividade para CD30 e CD15 nas CRS, com negatividade para o antígeno leucocitário comum (CD45/LCA) e para marcadores gerais de células B (como CD20 e CD79a) e T. No LHPLN, as células L&H caracteristicamente expressam marcadores de células B (como CD20) e são negativas para CD15 e CD30.
• Diagnóstico Diferencial: Este perfil imunofenotípico é crucial para diferenciar o LH de outros Linfomas Não Hodgkin (LNH) e de outras condições linfoproliferativas que podem apresentar células morfologicamente semelhantes.

A integração dos achados da biópsia, histopatologia e imuno-histoquímica é fundamental para estabelecer um diagnóstico preciso de Linfoma de Hodgkin e seu subtipo específico.

Estadiamento do Linfoma de Hodgkin: Classificação de Ann Arbor/Lugano

Após a confirmação histopatológica do Linfoma de Hodgkin (LH), o estadiamento é um procedimento essencial para determinar a extensão anatômica da neoplasia. Este processo é mandatório para a definição da estratégia terapêutica e para a estimativa do prognóstico individualizado.

O Sistema de Classificação de Ann Arbor (Modificado por Lugano)

O sistema de estadiamento padrão para o LH é a classificação de Ann Arbor, frequentemente utilizada com as modificações propostas pela classificação de Lugano. Este sistema categoriza a doença com base na distribuição das regiões linfonodais acometidas e no envolvimento de sítios extralinfáticos. Os estágios são definidos da seguinte forma:

• Estágio I: Envolvimento de uma única região linfonodal (Ex: linfonodos cervicais isolados) ou de uma única estrutura linfoide (Ex: baço, timo) ou de um único sítio extralinfático (designado IE, quando aplicável por contiguidade).
• Estágio II: Envolvimento de duas ou mais regiões linfonodais situadas no mesmo lado do diafragma (acima ou abaixo). Pode incluir envolvimento extralinfático localizado por contiguidade (IIE).
• Estágio III: Envolvimento de regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma. Este estágio pode incluir o acometimento do baço (IIIS), envolvimento extralinfático localizado (IIIE) ou ambos (IIISE).
• Estágio IV: Envolvimento disseminado (não apenas por contiguidade) de um ou mais órgãos extralinfáticos, como fígado, medula óssea ou pulmões, independentemente do acometimento linfonodal associado.

Designações Adicionais no Estadiamento

Além da definição dos estágios numéricos, a classificação incorpora designadores alfabéticos que fornecem informações clínicas adicionais e influenciam o agrupamento prognóstico e a terapia:

• A / B: Indica a ausência (A) ou presença (B) dos sintomas B (febre > 38°C inexplicada, sudorese noturna profusa, perda ponderal > 10% em 6 meses). A presença destes sintomas modifica o estágio (Ex: IIA vs. IIB) e está associada a maior carga tumoral.
• E: Designa o envolvimento extralinfático por extensão direta ou contiguidade a partir de um sítio linfonodal conhecido (Ex: Estágio IIE indica acometimento em duas regiões linfonodais no mesmo lado do diafragma com extensão direta para um órgão adjacente).
• Doença ‘Bulky’: Refere-se à presença de massa tumoral volumosa, geralmente definida como um conglomerado linfonodal com diâmetro máximo superior a um limiar específico (frequentemente 10 cm) ou uma massa mediastinal com diâmetro superior a um terço do diâmetro torácico transverso. A presença de doença ‘bulky’ é um fator prognóstico adverso e frequentemente indica a necessidade de intensificação terapêutica.

Métodos Empregados no Estadiamento

O processo de estadiamento requer uma avaliação multimodal abrangente para mapear com precisão a extensão da doença:

• Avaliação Clínico-Laboratorial: Inclui anamnese detalhada focada em sintomas B, prurido e outros sintomas sistêmicos, além de exame físico minucioso para avaliação de todas as cadeias linfonodais acessíveis (tamanho, consistência, localização), pesquisa de hepatoesplenomegalia e outros sinais de envolvimento orgânico. Avaliações laboratoriais podem incluir hemograma completo, função hepática e renal, e marcadores como VHS e LDH.
• Exames de Imagem: A Tomografia por Emissão de Pósitrons acoplada à Tomografia Computadorizada (PET-CT) é atualmente considerada o padrão-ouro para o estadiamento do LH, oferecendo alta sensibilidade na detecção de sítios linfonodais e extralinfáticos metabolicamente ativos da doença. A TC contrastada de pescoço, tórax, abdômen e pelve também é fundamental.
• Avaliação da Medula Óssea: A biópsia de medula óssea, tradicionalmente realizada para investigar o envolvimento no Estágio IV, tem seu papel reavaliado com o advento da PET-CT. Pode ser considerada em situações específicas, como em pacientes com doença avançada (Estágio III/IV clínico) ou na presença de sintomas B, embora uma PET-CT negativa possa, em muitos casos, obviar a necessidade da biópsia.

A integração criteriosa destas informações permite a correta classificação do paciente dentro do sistema de Ann Arbor/Lugano, sendo este um passo indispensável para o planejamento terapêutico subsequente no Linfoma de Hodgkin.