Etiologia Multifatorial e Teorias da Gênese do Câncer de Ovário

A etiologia do câncer de ovário é reconhecida como complexa e multifatorial, resultante da interação intrincada de diversos fatores, que incluem componentes ambientais, fatores reprodutivos, potenciais agentes infecciosos, predisposição genética, influências endócrinas e exposições diversas. Esta natureza multifatorial inviabiliza a identificação de uma causa única e singular, ressaltando a necessidade de uma abordagem compreensiva na estratificação do risco individual e no delineamento de estratégias preventivas eficazes.

A compreensão atual da carcinogênese ovariana é predominantemente fundamentada em duas teorias etiopatogênicas principais, que buscam explicar a origem dos diferentes subtipos histológicos, particularmente o câncer epitelial:

Teoria da Ovulação Incessante e Inflamação Crônica da Superfície Epitelial

Esta teoria postula que o processo fisiológico da ovulação, com a ruptura e subsequente reparo do epitélio da superfície ovariana a cada ciclo, induz um estado pró-inflamatório crônico localizado. A necessidade contínua de reparação celular e proliferação epitelial para restaurar a integridade tecidual após cada evento ovulatório aumentaria a probabilidade cumulativa de ocorrência de mutações genéticas espontâneas e erros durante a replicação do DNA. O acúmulo progressivo desses danos genéticos, especialmente em um contexto de mecanismos de reparo celular ineficientes ou de predisposição genética subjacente (como mutações germinativas em genes de reparo de DNA, a exemplo de BRCA1 e BRCA2), poderia culminar na transformação neoplásica das células epiteliais ovarianas.

Observações epidemiológicas corroboram esta hipótese: fatores associados a um maior número de ciclos ovulatórios ao longo da vida reprodutiva da mulher (como nuliparidade, menarca precoce, menopausa tardia e, possivelmente, infertilidade) correlacionam-se com um risco aumentado de câncer de ovário epitelial. Em contrapartida, condições fisiológicas ou intervenções que resultam na supressão da ovulação (como multiparidade, amamentação prolongada e o uso de contraceptivos orais combinados) demonstram um efeito protetor significativo, presumivelmente por reduzir a exposição do epitélio ovariano a este ciclo contínuo de dano microtraumático, inflamação e reparo.

Teoria da Origem Tubária

Evidências crescentes, particularmente de estudos histopatológicos e moleculares das últimas décadas, sugerem fortemente que uma proporção substancial dos carcinomas serosos de alto grau — o subtipo histológico mais frequente e letal de câncer de ovário epitelial — não se origina primariamente no próprio ovário. Em vez disso, a origem estaria nas células epiteliais das fímbrias da tuba uterina. De acordo com esta teoria, lesões precursoras, denominadas carcinoma tubário intraepitelial seroso (STIC – Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma), desenvolver-se-iam no epitélio fimbriário. Subsequentemente, células malignas ou pré-malignas poderiam se desprender dessas lesões e implantar-se secundariamente na superfície do ovário ou em outras áreas do peritônio. Acredita-se que a própria ruptura do epitélio ovariano durante a ovulação possa criar um microambiente favorável ou facilitar mecanicamente essa implantação celular.

Esta teoria ganhou considerável suporte com a análise patológica minuciosa de espécimes cirúrgicos provenientes de salpingo-ooforectomias redutoras de risco (SORR) em mulheres portadoras de mutações de alto risco (BRCA1/2). Nesses estudos, lesões STIC foram frequentemente identificadas nas tubas uterinas, mesmo na ausência de doença ovariana macroscópica ou microscópica invasiva concomitante. Além disso, esta teoria fornece uma base biológica robusta para explicar a eficácia observada da salpingectomia (seja ela profilática em mulheres de alto risco ou oportunística durante outras cirurgias pélvicas) na redução do risco de câncer de ovário, especialmente do tipo seroso de alto grau.

É plausível que estas duas teorias principais não sejam mutuamente exclusivas. Diferentes subtipos histológicos de câncer de ovário epitelial podem originar-se através de vias distintas, e a interação entre os mecanismos propostos por ambas as teorias pode ocorrer em alguns casos. A investigação contínua desses mecanismos etiopatogênicos é essencial para o aprimoramento das estratégias de prevenção primária, rastreamento (particularmente em populações de risco) e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.

Fatores de Risco Genéticos e Hereditários

A predisposição genética e a hereditariedade desempenham um papel substancial na gênese do câncer de ovário, sendo responsáveis por aproximadamente 10-15% dos casos de câncer epitelial. A identificação destes fatores é crucial para a avaliação de risco individual e a implementação de estratégias preventivas e de manejo personalizadas.

Importância do Histórico Familiar

Um histórico familiar, particularmente em parentes de primeiro grau, com múltiplos casos de câncer de ovário, mama, cólon (colorretal), endométrio ou próstata, representa um dos indicadores mais significativos de risco aumentado. Essa agregação familiar sugere fortemente uma predisposição genética compartilhada, como mutações em genes de suscetibilidade, mesmo que estas não sejam inicialmente identificadas.

Mutações nos Genes BRCA1 e BRCA2

As mutações germinativas nos genes BRCA1 (localizado no cromossomo 17) e BRCA2 (localizado no cromossomo 13) são os fatores de risco hereditários mais comuns e bem estabelecidos para o câncer de ovário epitelial. Estes genes atuam como supressores tumorais, desempenhando um papel vital nos mecanismos de reparo do DNA por recombinação homóloga. Mutações deletérias nestes genes, frequentemente herdadas de forma autossômica dominante, comprometem essa função de reparo, levando ao acúmulo de danos genéticos e conferindo um risco substancialmente elevado de desenvolver câncer de ovário e mama ao longo da vida, frequentemente em idades mais precoces.

Outras Síndromes e Genes de Suscetibilidade

Além das mutações BRCA, outras condições hereditárias e genes conferem risco aumentado para o câncer de ovário:

• Síndrome de Lynch (Câncer Colorretal Hereditário Não Polipose – HNPCC): Causada por mutações em genes de reparo de incompatibilidade do DNA (Mismatch Repair – MMR), como MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Esta síndrome confere um risco elevado não apenas para câncer colorretal e endometrial, mas também para câncer de ovário.
• Síndrome de Li-Fraumeni (SLF): Uma condição genética rara associada a mutações no gene supressor de tumor TP53. Eleva significativamente o risco para uma variedade de cânceres de início precoce, incluindo sarcomas, tumores cerebrais, carcinomas adrenocorticais, leucemias, câncer de mama e também de ovário. O manejo para portadores geralmente envolve vigilância intensiva e consideração de cirurgias profiláticas, incluindo a salpingo-ooforectomia redutora de risco se o histórico familiar for sugestivo.
• Síndrome de Cowden: Ligada a mutações no gene PTEN.
• Síndrome de Peutz-Jeghers: Também associada a um risco aumentado de câncer de ovário.
• Outros Genes de Reparo do DNA: Mutações em outros genes envolvidos na manutenção da integridade genômica, como RAD51C, RAD51D e BRIP1, também foram identificadas como fatores que aumentam a suscetibilidade ao câncer de ovário epitelial.

Implicações Clínicas, Rastreamento e Redução de Risco

A identificação de indivíduos com risco genético aumentado é fundamental na prática clínica. Uma avaliação detalhada do histórico familiar é o ponto de partida essencial. Pacientes com histórico pessoal ou familiar sugestivo de síndromes hereditárias de câncer devem ser encaminhadas para aconselhamento genético especializado. Os testes genéticos podem confirmar a presença de mutações específicas, permitindo a estratificação do risco e a implementação de estratégias personalizadas.

O rastreamento do câncer de ovário em mulheres de alto risco (ex: portadoras de mutações BRCA) é uma área de debate. As opções estudadas, como a ultrassonografia transvaginal e a dosagem sérica do marcador tumoral CA-125, são controversas, pois nenhuma estratégia de rastreamento demonstrou consistentemente reduzir a mortalidade por câncer de ovário nessas populações. Diante da limitada eficácia do rastreamento, a salpingo-ooforectomia redutora de risco (RRSO) — remoção cirúrgica profilática dos ovários e trompas de Falópio — é frequentemente recomendada para portadoras de mutações de alto risco (especialmente BRCA1/2) após a conclusão da prole. É importante ressaltar que a RRSO reduz significativamente o risco, mas não o elimina totalmente, devido à persistência do risco de desenvolvimento de carcinoma peritoneal primário, uma neoplasia histologicamente similar ao câncer de ovário epitelial que se origina no peritônio.

Fatores de Risco Reprodutivos e Hormonais

A história reprodutiva e a exposição a fatores hormonais endógenos e exógenos são determinantes cruciais na modulação do risco de câncer de ovário. A compreensão destes fatores complementa as teorias etiopatogênicas previamente discutidas (Seção 1), particularmente a hipótese da ‘ovulação incessante’, que relaciona o risco ao número cumulativo de ciclos ovulatórios.

Fatores que aumentam a exposição a ciclos ovulatórios ininterruptos estão consistentemente associados a um risco elevado:

• Nuliparidade ou Baixa Paridade: A ausência ou reduzido número de gestações implica um maior número de ciclos ovulatórios ao longo da vida reprodutiva, elevando o risco.
• Menarca Precoce e Menopausa Tardia: Ampliam a janela de tempo da vida reprodutiva, resultando em maior número total de ovulações e exposição prolongada aos hormônios ovarianos e aos processos cíclicos de reparo epitelial.

A infertilidade é reconhecida como um fator de risco independente para o câncer de ovário, mesmo na ausência de tratamentos específicos. Acredita-se que esta associação possa derivar de alterações hormonais intrínsecas ou da disfunção ovulatória inerente a algumas condições de infertilidade. Quanto ao uso de medicamentos para indução da ovulação, embora investigado, as evidências sobre um impacto direto e consistente no aumento do risco de câncer de ovário permanecem inconclusivas.

A exposição a hormônios exógenos também desempenha um papel. A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) na pós-menopausa tem sido associada a um risco aumentado de câncer de ovário, embora este risco seja geralmente considerado pequeno em termos absolutos. As evidências sugerem que regimes contendo estrogênio isolado podem conferir um risco ligeiramente maior em comparação aos regimes combinados ou à ausência de TRH, mas os dados sobre este tema apresentam alguma variabilidade.

Ademais, fatores metabólicos e condições inflamatórias ginecológicas interagem com o perfil hormonal e reprodutivo:

• Obesidade: Definida por um Índice de Massa Corporal (IMC) ≥ 30 kg/m², está associada a um risco aumentado, particularmente para o câncer de ovário epitelial. Os mecanismos subjacentes envolvem o aumento dos níveis de estrogênio circulante (devido à conversão de androgênios em estrogênios no tecido adiposo), resistência à insulina e o estado de inflamação crônica sistêmica.
• Endometriose: Esta condição, caracterizada pela presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina e associada à inflamação crônica, confere um risco ligeiramente aumentado para o desenvolvimento de câncer de ovário, principalmente para subtipos histológicos específicos como o carcinoma de células claras e o carcinoma endometrioide.

Finalmente, o tabagismo, embora não apresente uma forte associação com o risco geral de câncer de ovário epitelial, tem sido correlacionado em alguns estudos com um risco aumentado para tipos histológicos particulares, notadamente o carcinoma mucinoso. As substâncias carcinogênicas podem contribuir para o dano celular ovariano.

Outros Fatores de Risco Relevantes: Idade, Obesidade, Tabagismo e Endometriose

Para além dos determinantes genéticos e da influência hormonal e reprodutiva abordados anteriormente, outros fatores desempenham um papel relevante na modulação do risco de desenvolvimento do câncer de ovário. A análise desses fatores complementa a avaliação do risco individual.

Impacto da Idade no Risco Oncológico Ovariano

A idade avançada figura como um dos fatores de risco mais consistentemente associados ao câncer de ovário epitelial. Conforme detalhado na epidemiologia, a incidência aumenta progressivamente, sobretudo após os 40 anos, com pico na pós-menopausa. Do ponto de vista etiopatogênico, este padrão é atribuído, em parte, ao acúmulo progressivo de mutações genéticas somáticas ao longo da vida e às alterações endócrinas inerentes ao envelhecimento ovariano. Clinicamente, a idade representa um critério fundamental ao se avaliar a probabilidade de malignidade em massas anexiais identificadas.

Obesidade e Seus Mecanismos Potenciais

A obesidade, definida por um Índice de Massa Corporal (IMC) igual ou superior a 30 kg/m², é um fator de risco estabelecido para diversas neoplasias, incluindo o câncer de ovário epitelial. A fisiopatologia subjacente a esta associação é multifatorial. O excesso de tecido adiposo funciona como um órgão endócrino, contribuindo para níveis elevados de estrogênio circulante através da aromatização periférica de androgênios. Adicionalmente, a obesidade induz um estado de inflamação crônica sistêmica de baixo grau e frequentemente cursa com resistência à insulina e hiperinsulinemia. Estes fatores metabólicos e inflamatórios, isoladamente ou em conjunto, podem promover a proliferação celular descontrolada e inibir a apoptose no microambiente ovariano, favorecendo a carcinogênese.

Associação entre Tabagismo e Subtipos Histológicos

Embora a associação entre o tabagismo e o risco global de câncer de ovário não seja considerada forte, evidências sugerem uma correlação positiva entre o hábito tabágico e o risco de desenvolver subtipos histológicos específicos, notadamente o carcinoma mucinoso. Propõe-se que os múltiplos carcinógenos presentes na fumaça do tabaco possam exercer efeitos genotóxicos diretos sobre as células ovarianas, contribuindo para o dano ao DNA. A caracterização precisa desta relação, incluindo os mecanismos moleculares específicos, permanece como área ativa de investigação.

Risco Associado à Endometriose

A endometriose, condição ginecológica definida pela presença de estroma e glândulas endometriais fora da cavidade uterina, está associada a um risco ligeiramente elevado de desenvolvimento de câncer de ovário. Esta associação é particularmente observada para determinados subtipos histológicos, como o carcinoma de células claras e o carcinoma endometrióide. Acredita-se que a inflamação crônica, um componente central da fisiopatologia da endometriose, possa criar um microambiente tecidual propício à transformação maligna, seja de células epiteliais ovarianas ou de focos endometrióticos ectópicos.

Fatores Protetores Reconhecidos contra o Câncer de Ovário

Em contraste aos fatores que elevam o risco, diversos elementos demonstraram conferir proteção contra o desenvolvimento do câncer de ovário. A compreensão destes fatores protetores é essencial para o aconselhamento clínico e a implementação de estratégias preventivas individualizadas. Os principais fatores protetores englobam aspectos reprodutivos, o uso de contraceptivos hormonais e intervenções cirúrgicas específicas.

Fatores Reprodutivos: Multiparidade e Amamentação

A multiparidade, caracterizada pela ocorrência de múltiplas gestações a termo, está consistentemente associada a um risco reduzido de câncer de ovário, com cada gestação conferindo um benefício adicional. Similarmente, a amamentação, particularmente quando prolongada, demonstra efeito protetor. O mecanismo primário subjacente a ambos os fatores é a supressão fisiológica da ovulação durante os períodos gestacionais e de lactação. Essa interrupção dos ciclos ovulatórios reduz a exposição cumulativa do epitélio ovariano aos processos cíclicos de ruptura e reparo, alinhando-se com a teoria da ‘ovulação incessante’ como fator etiológico, já discutida em seção anterior.

Contraceptivos Orais Combinados (COC)

O uso de contraceptivos orais combinados (COC) representa um dos fatores protetores mais robustamente documentados contra o câncer de ovário epitelial. A principal ação protetora reside na supressão farmacológica da ovulação, que diminui a estimulação proliferativa e os eventos inflamatórios associados ao ciclo ovariano normal. A magnitude da proteção aumenta com a maior duração do uso (efeito dose-dependente), e o efeito benéfico pode persistir por muitos anos, até mesmo décadas, após a cessação do contraceptivo. Adicionalmente, postula-se que a componente de progesterona presente nos COCs possa exercer um efeito antiproliferativo direto sobre as células epiteliais ovarianas. É crucial, no entanto, ao considerar os COCs para quimioprevenção, realizar uma avaliação individualizada do perfil de risco-benefício, ponderando os potenciais riscos associados ao seu uso em outros contextos oncológicos, como o risco aumentado para certos tipos de câncer de mama e de colo do útero.

Intervenções Cirúrgicas Redutoras de Risco

Procedimentos cirúrgicos específicos constituem estratégias eficazes para a redução primária do risco de câncer de ovário:

• Laqueadura Tubária: Este procedimento está associado a uma diminuição do risco. Um dos mecanismos propostos envolve o bloqueio da migração retrógrada de potenciais agentes carcinogênicos ou inflamatórios do trato reprodutivo inferior em direção aos ovários e à cavidade peritoneal.
• Histerectomia: A remoção do útero, isoladamente ou em conjunto com outras estruturas anexiais, também se correlaciona com uma redução do risco ovariano.
• Salpingo-ooforectomia Bilateral (SOB): A remoção cirúrgica de ambos os ovários e trompas de Falópio reduz drasticamente o risco de câncer de ovário. Constitui uma estratégia profilática fundamental, especialmente indicada para mulheres com risco genético elevado identificado (como portadoras de mutações BRCA1/2), após a conclusão da prole. Contudo, é importante ressaltar que a SOB não anula completamente a probabilidade de desenvolvimento de carcinoma peritoneal primário, uma neoplasia histologicamente similar que pode originar-se no revestimento peritoneal.
• Salpingectomia (Profilática ou Oportunística): A remoção isolada das trompas de Falópio tem emergido como uma importante estratégia de redução de risco. A salpingectomia oportunística (realizada durante outras cirurgias pélvicas por indicações benignas, particularmente em mulheres com prole definida e risco habitual) é uma abordagem cada vez mais considerada. Esta estratégia é fortemente fundamentada pela teoria da origem tubária do carcinoma seroso de alto grau, conforme detalhado previamente.

A seleção da estratégia preventiva cirúrgica mais adequada deve ser individualizada, baseando-se no perfil de risco da paciente, seu status reprodutivo, idade e o contexto clínico geral, após discussão informada.

Estratégias de Prevenção e Redução de Risco

A ausência de métodos de rastreamento populacional comprovadamente eficazes para reduzir a mortalidade e o frequente diagnóstico do câncer de ovário em estágios avançados direcionam as estratégias preventivas para a identificação de indivíduos com risco aumentado e a subsequente implementação de intervenções de redução de risco personalizadas.

Rastreamento em Populações de Alto Risco

O rastreamento em mulheres consideradas de alto risco, como portadoras de mutações genéticas predisponentes ou com histórico familiar substancial, permanece um tema controverso. As modalidades investigadas, incluindo a ultrassonografia transvaginal e a dosagem sérica do marcador tumoral CA-125, não demonstraram, de forma consistente e isolada ou em combinação, uma redução na mortalidade por câncer de ovário neste grupo específico.

Identificação de Risco Elevado e Aconselhamento Genético

A identificação precisa de mulheres com risco hereditário aumentado é um pilar fundamental. O aconselhamento genético detalhado, baseado em histórico familiar criterioso, e a subsequente testagem genética são ferramentas cruciais para identificar portadoras de mutações patogênicas em genes de suscetibilidade. A presença de mutações germinativas em genes como BRCA1, BRCA2, e nos genes de reparo de incompatibilidade do DNA associados à Síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ou mais raramente no TP53 (Síndrome de Li-Fraumeni), justifica a implementação de estratégias personalizadas de vigilância e redução de risco. Em algumas síndromes, como Li-Fraumeni, a vigilância intensiva para múltiplos tipos de câncer é parte do manejo.

Estratégias Cirúrgicas de Redução de Risco

• Salpingo-ooforectomia Redutora de Risco (RRSO): Permanece a estratégia cirúrgica mais eficaz para mulheres com risco hereditário comprovadamente elevado (ex: portadoras de mutações BRCA1/2 ou com Síndrome de Lynch) que completaram sua prole. O procedimento envolve a remoção cirúrgica profilática dos ovários e das trompas de Falópio, resultando em uma redução drástica do risco. Contudo, é essencial informar sobre o risco residual de desenvolvimento de carcinoma peritoneal primário. A consideração da RRSO em portadoras de outras mutações (ex: TP53) deve ser altamente individualizada.
• Salpingectomia Oportunística: Consiste na remoção das trompas de Falópio durante a realização de outras cirurgias pélvicas ou abdominais por indicações benignas (ex: histerectomia, laqueadura tubária eletiva) em mulheres com risco habitual e prole definida. Fundamentada na hipótese da origem tubária de muitos carcinomas serosos de alto grau, esta abordagem tem ganhado relevância como medida de redução de risco primário.

Quimioprevenção

O uso de contraceptivos orais combinados (COCs) está consistentemente associado a uma redução significativa e dose-dependente no risco de câncer de ovário epitelial, cujo mecanismo primário é a supressão da ovulação. A magnitude do efeito protetor aumenta com a duração do uso e pode persistir por anos após a descontinuação. No entanto, a decisão pela utilização de COCs como estratégia de quimioprevenção deve obrigatoriamente ponderar este benefício contra os potenciais riscos inerentes ao seu uso, notadamente um possível aumento no risco de desenvolvimento de câncer de mama e de colo do útero, requerendo uma avaliação individualizada do perfil de risco-benefício para cada paciente.