A Síndrome de Lise Tumoral (SLT) representa uma complexa emergência oncológica, definida por um conjunto crítico de alterações metabólicas que surgem em resposta à rápida destruição de células neoplásicas e à subsequente liberação do seu conteúdo intracelular na circulação sistêmica. A intensidade e a gravidade dessas alterações estão diretamente relacionadas à carga tumoral, à taxa de lise celular e à capacidade funcional renal pré-existente do paciente.

Introdução aos Principais Distúrbios Metabólicos da SLT

A fisiopatologia central da SLT reside na liberação massiva de substâncias intracelulares – primariamente potássio, fosfato e ácidos nucleicos – no espaço extracelular, frequentemente excedendo a capacidade homeostática do organismo, especialmente a capacidade excretora renal. Este influxo desencadeia os distúrbios metabólicos cardinais que definem a síndrome e podem levar a complicações graves, incluindo insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas potencialmente fatais, convulsões e alterações do estado mental.

Distúrbios Metabólicos Centrais e Suas Bases Fisiopatológicas

• Hiperuricemia: Resulta da célere degradação dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) liberados das células tumorais lisadas. As bases purínicas (adenina e guanina) são metabolizadas pela enzima xantina oxidase a ácido úrico. Devido à sua baixa solubilidade, particularmente em pH ácido, o ácido úrico pode precipitar nos túbulos renais, formando cristais de urato. Esta precipitação constitui a base da nefropatia por ácido úrico, um fator etiológico significativo para a lesão renal aguda (LRA) na SLT.
• Hipercalemia: O potássio, sendo o cátion intracelular predominante, é liberado em grandes volumes durante a lise celular. Quando a taxa de liberação ultrapassa a capacidade de excreção renal, desenvolve-se a hipercalemia. Níveis séricos elevados de potássio desestabilizam o potencial de membrana de células excitáveis, com particular impacto nas células miocárdicas. As manifestações clínicas incluem desde fraqueza muscular até arritmias cardíacas graves (abrangendo alterações eletrocardiográficas como ondas T apiculadas, prolongamento do intervalo PR, alargamento do complexo QRS, até arritmias potencialmente letais como fibrilação ventricular e assistolia), representando um risco imediato à vida.
• Hiperfosfatemia: Decorre da liberação de fosfato, também presente em altas concentrações intracelulares nas células tumorais. A rápida sobrecarga de fosfato na circulação supera a capacidade de excreção renal, culminando em hiperfosfatemia.
• Hipocalcemia: É tipicamente uma consequência secundária e direta da hiperfosfatemia. O fosfato sérico em excesso quela (liga-se) ao cálcio ionizado circulante, formando fosfato de cálcio insolúvel. Estes complexos precipitam-se em diversos tecidos, incluindo os túbulos renais (contribuindo para nefrocalcinose e agravamento da LRA) e tecidos moles. A quelação e a precipitação reduzem a concentração sérica de cálcio ionizado, a forma biologicamente ativa. Clinicamente, a hipocalcemia manifesta-se por irritabilidade neuromuscular (tetania, espasmos musculares como o carpopedal, parestesias, sinais de Chvostek e Trousseau positivos), convulsões, alterações do estado mental e arritmias cardíacas (notavelmente o prolongamento do intervalo QT no ECG, que aumenta o risco de Torsades de Pointes).

Contexto Clínico Ampliado e Outros Achados

Para além destes quatro distúrbios definidores, a elevação da desidrogenase lática (DHL) sérica é um marcador laboratorial comum, servindo como indicador da extensão da lise celular. A SLT está frequentemente associada à Lesão Renal Aguda (LRA), cuja etiologia é multifatorial, envolvendo a nefropatia por ácido úrico, a nefropatia por deposição de fosfato de cálcio (nefrocalcinose) e, potencialmente, mecanismos de vasoconstrição intrarrenal. A LRA, por sua vez, agrava os desequilíbrios eletrolíticos ao diminuir a depuração renal de potássio, fosfato e ácido úrico. Adicionalmente, pode desenvolver-se acidose metabólica, frequentemente com ânion-gap elevado, como resultado combinado da LRA (prejudicando a excreção de ácidos e a regeneração de bicarbonato) e da liberação de fosfatos e outros ânions intracelulares não mensuráveis. As implicações clínicas globais da SLT são severas, exigindo reconhecimento e manejo imediatos para prevenir desfechos adversos graves.

Hiperuricemia na SLT: Fisiopatologia e Impacto Renal

A hiperuricemia na Síndrome de Lise Tumoral (SLT), conforme estabelecido, origina-se do catabolismo acelerado das purinas (adenina e guanina) provenientes dos ácidos nucleicos liberados durante a destruição celular maciça. A enzima xantina oxidase desempenha um papel central na conversão dessas purinas em ácido úrico. A produção excessiva sobrecarrega a capacidade de excreção, resultando em níveis séricos elevados.

O impacto renal da hiperuricemia na SLT decorre primariamente das propriedades físico-químicas do ácido úrico. Este composto apresenta baixa solubilidade, uma característica exacerbada em ambientes com pH ácido, como o encontrado fisiologicamente nos túbulos renais distais e ductos coletores. Quando a carga de ácido úrico filtrada excede seu limiar de solubilidade neste microambiente tubular acidificado, ocorre a supersaturação.

Essa supersaturação culmina na precipitação de cristais de ácido úrico (urato) diretamente no lúmen tubular. A formação e deposição destes cristais são eventos fisiopatológicos chave:

• Obstrução Tubular: Os cristais agregados podem obstruir mecanicamente o fluxo de urina nos túbulos e ductos coletores, levando a um aumento da pressão intratubular e redução da taxa de filtração glomerular.
• Inflamação e Lesão Tubular Direta: Além da obstrução, a presença de cristais de urato pode desencadear uma resposta inflamatória no interstício renal e causar lesão direta às células epiteliais tubulares.

O resultado dessas alterações é a nefropatia por ácido úrico (ou nefropatia por urato), uma causa significativa de lesão renal aguda (LRA) intrínseca na SLT. A severidade desta nefropatia é influenciada pela concentração sérica e urinária de ácido úrico, pelo pH urinário e pelo volume de fluxo urinário (a hidratação inadequada aumenta a concentração de urato). A LRA resultante não apenas contribui para a morbidade e mortalidade da SLT, mas também agrava os demais distúrbios metabólicos (como hipercalemia e hiperfosfatemia) ao reduzir a capacidade excretora renal, criando um ciclo vicioso.

Manejo da Hiperuricemia: Hidratação, Alopurinol e Rasburicase

A gestão eficaz da hiperuricemia é um pilar fundamental no manejo da Síndrome de Lise Tumoral (SLT), com o objetivo primordial de prevenir ou tratar a nefropatia por ácido úrico e a consequente lesão renal aguda (LRA), uma vez que a precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais constitui um mecanismo central desta complicação.

Hidratação Vigorosa

A administração de fluidos intravenosos, ou hidratação vigorosa, constitui a medida inicial e essencial na prevenção e tratamento da hiperuricemia associada à SLT. O objetivo primário é induzir um alto fluxo urinário (diurese), o que diminui a concentração de ácido úrico nos túbulos renais, facilita sua excreção e, consequentemente, reduz o risco de cristalização e obstrução tubular.

Agentes Hipouricemiantes

Em associação à hidratação, fármacos específicos são utilizados para controlar os níveis de ácido úrico, atuando por mecanismos distintos:

• Alopurinol: Este fármaco inibe competitivamente a enzima xantina oxidase, bloqueando a conversão de hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico. Desta forma, reduz a produção de novo ácido úrico. Contudo, é crucial notar que o alopurinol não possui efeito sobre os níveis de ácido úrico preexistentes e pode levar ao acúmulo de seus precursores metabólicos (xantina e hipoxantina), que também possuem baixa solubilidade. Sua principal utilidade reside na profilaxia da hiperuricemia em pacientes com risco intermediário de desenvolver SLT ou no manejo de casos menos severos.
• Rasburicase: Trata-se de uma forma recombinante da enzima urato oxidase (ausente em humanos), que catalisa a oxidação do ácido úrico já formado em alantoína. A alantoína é um metabólito significativamente mais hidrossolúvel que o ácido úrico, sendo rapidamente excretada pelos rins. A rasburicase promove, portanto, uma redução rápida e eficaz dos níveis séricos de ácido úrico estabelecidos. É particularmente indicada e frequentemente preferível ao alopurinol em pacientes com hiperuricemia manifesta, alta carga tumoral, LRA preexistente, ou em indivíduos considerados de alto risco para desenvolver SLT clinicamente significativa e nefropatia por urato. Sua ação sobre o ácido úrico preexistente a diferencia fundamentalmente do alopurinol.
  Importante: A administração de rasburicase é contraindicada em pacientes com deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) devido ao risco de anemia hemolítica e metaemoglobinemia, desencadeadas pelo peróxido de hidrogênio, um subproduto da reação enzimática que não pode ser adequadamente neutralizado nestes indivíduos.

Alcalinização Urinária

A estratégia de alcalinização da urina, tradicionalmente realizada com a administração de bicarbonato de sódio intravenoso ou acetazolamida, tem como fundamento teórico o aumento da solubilidade do ácido úrico em pH urinário mais elevado, o que diminuiria o risco de sua precipitação nos túbulos renais. Contudo, a eficácia e a segurança desta prática são controversas no contexto da SLT. A elevação do pH urinário pode, paradoxalmente, diminuir a solubilidade do fosfato de cálcio, aumentando o risco de sua precipitação e deposição nos túbulos renais (nefrocalcinose), o que pode exacerbar a hipocalcemia e a lesão renal aguda. Diante destes riscos potenciais e da maior eficácia de agentes como a rasburicase, a decisão de implementar a alcalinização urinária deve ser cuidadosamente ponderada, individualizada, e não é rotineiramente recomendada por diversas diretrizes atuais.

Hipercalemia na SLT: Mecanismos, Riscos Cardíacos e Manifestações

A hipercalemia constitui uma das complicações metabólicas mais graves e de instalação aguda na Síndrome de Lise Tumoral (SLT), representando um risco imediato à vida do paciente devido, principalmente, às suas repercussões cardíacas.

Mecanismos Fisiopatológicos Específicos na SLT

A fisiopatologia central da hipercalemia na SLT reside na liberação abrupta e maciça do conteúdo intracelular das células tumorais lisadas. Sendo o potássio o principal cátion intracelular, sua extrusão para o espaço extracelular eleva rapidamente a concentração sérica. A magnitude dessa elevação supera frequentemente a capacidade de excreção renal fisiológica. Este cenário é particularmente exacerbado pela lesão renal aguda (LRA), uma complicação comum na SLT, frequentemente decorrente da nefropatia por ácido úrico e/ou deposição de fosfato de cálcio, que compromete ainda mais a homeostase do potássio ao reduzir sua depuração. Fatores adicionais, como insuficiência renal preexistente ou o uso concomitante de medicamentos que interferem na excreção de potássio, podem agravar significativamente o quadro.

Impacto Cardíaco e Progressão Eletrocardiográfica

O aumento da concentração de potássio extracelular impacta diretamente a excitabilidade das membranas celulares, sendo as células miocárdicas particularmente sensíveis. A hipercalemia altera o potencial de membrana em repouso e a velocidade de condução do impulso elétrico cardíaco, predispondo a arritmias graves. As manifestações eletrocardiográficas (ECG) tendem a progredir de forma sequencial com a elevação dos níveis séricos de potássio:

• Inicialmente, observa-se o surgimento de ondas T apiculadas (altas, estreitas e simétricas).
• Com a progressão, ocorre o achatamento da onda P e o prolongamento do intervalo PR.
• Posteriormente, nota-se o alargamento do complexo QRS, que pode evoluir para um padrão sinusoidal em casos de hipercalemia severa.
• Arritmias potencialmente letais, como bradicardia, bloqueios atrioventriculares, fibrilação ventricular e assistolia, podem ocorrer, culminando em parada cardíaca e morte súbita.

A identificação e o monitoramento dessas alterações ECG são cruciais, pois indicam um risco cardiovascular iminente que exige intervenção terapêutica urgente.

Manifestações Neuromusculares

Além dos efeitos cardíacos, a hipercalemia na SLT pode afetar a excitabilidade neuromuscular, manifestando-se clinicamente como fraqueza muscular progressiva e, em casos graves, paralisia flácida. Estes sintomas reforçam a necessidade de monitorização e manejo rigorosos deste distúrbio eletrolítico.

Manejo da Hipercalemia: Estratégias de Estabilização, Deslocamento e Remoção

A abordagem terapêutica da hipercalemia na Síndrome de Lise Tumoral (SLT) é multifacetada, considerando a gravidade da elevação do potássio, a presença de alterações eletrocardiográficas e a função renal do paciente. O manejo compreende três estratégias principais, frequentemente aplicadas de forma combinada:

1. Estabilização da Membrana Miocárdica

Objetiva antagonizar os efeitos cardíacos imediatos da hipercalemia, essencial na presença de cardiotoxicidade.

• Gluconato de Cálcio: Administrado por via intravenosa, atua estabilizando o potencial de membrana das células miocárdicas, o que reduz a excitabilidade cardíaca induzida pelo potássio elevado, sem alterar sua concentração sérica. Sua indicação é prioritária na presença de alterações eletrocardiográficas (ECG) associadas à hipercalemia ou em casos de hipercalemia severa (geralmente K+ > 6,5 mEq/L), mesmo sem alterações no ECG.

2. Deslocamento Intracelular de Potássio

Visa reduzir rapidamente a concentração sérica de potássio, promovendo sua entrada temporária nas células.

• Insulina e Glicose: A infusão intravenosa de insulina regular associada à solução de glicose (para prevenir hipoglicemia) estimula a atividade da bomba de Na+/K+-ATPase nas membranas celulares, facilitando o influxo de potássio para o meio intracelular.
• Beta-agonistas: Agentes beta-2 adrenérgicos (ex: salbutamol inalatório ou intravenoso) também ativam a Na+/K+-ATPase, promovendo o deslocamento intracelular de potássio. Seu uso pode ser limitado por potenciais efeitos colaterais cardiovasculares (taquicardia).
• Bicarbonato de Sódio: Pode ser considerado em pacientes com acidose metabólica grave concomitante, pois a correção da acidemia tende a favorecer a entrada de potássio nas células. Contudo, seu uso isolado para tratar hipercalemia é menos eficaz e controverso.

3. Remoção de Potássio Corporal

Foca na eliminação efetiva do excesso de potássio do organismo, sendo fundamental para o controle definitivo.

• Diuréticos de Alça: Fármacos como a furosemida, administrados intravenosamente, aumentam a excreção renal de potássio ao inibir o cotransportador Na-K-2Cl na alça de Henle. São mais eficazes em pacientes com função renal preservada e que mantêm débito urinário adequado.
• Resinas de Troca Iônica: Agentes como o poliestireno sulfonato de sódio ou cálcio, administrados por via oral ou retal, ligam-se ao potássio no lúmen do trato gastrointestinal em troca de sódio ou cálcio, respectivamente, promovendo sua eliminação fecal.
• Hemodiálise: Representa o método mais eficaz e rápido para remover o excesso de potássio do corpo. Está indicada em casos de hipercalemia grave e refratária às medidas conservadoras, na presença de alterações ECG significativas não responsivas ao cálcio, ou em pacientes com insuficiência renal aguda estabelecida que limita a eficácia das outras medidas de remoção.

A seleção e a priorização destas estratégias devem ser dinâmicas, reavaliando-se continuamente a resposta clínica e laboratorial do paciente.

Hiperfosfatemia na SLT: Fisiopatologia e Consequências

A hiperfosfatemia constitui uma alteração metabólica central e frequentemente precoce na Síndrome de Lise Tumoral (SLT), originada pela liberação maciça de fosfato intracelular no espaço extracelular após a rápida destruição das células neoplásicas. As células tumorais contêm concentrações elevadas de fosfato, e sua lise libera grandes quantidades deste ânion na circulação, sobrecarregando a capacidade de excreção renal.

Fisiopatologia da Hiperfosfatemia e sua Inter-relação com o Metabolismo do Cálcio

O aumento súbito da concentração sérica de fosfato desencadeia uma série de eventos fisiopatológicos. O excesso de fosfato apresenta alta afinidade pelo cálcio sérico ionizado. Esta interação química leva à formação de complexos de fosfato de cálcio, que são caracteristicamente insolúveis em pH fisiológico.

Consequências Clínicas da Precipitação de Fosfato de Cálcio

Os complexos insolúveis de fosfato de cálcio tendem a precipitar-se em diversos locais do organismo. A deposição nos rins é particularmente deletéria, ocorrendo nos túbulos renais e no interstício, o que pode levar ao desenvolvimento de nefropatia por fosfato e nefrocalcinose. Esta precipitação intrarrenal é um fator contribuinte significativo para a lesão renal aguda (LRA) observada na SLT, por mecanismos obstrutivos e de dano tubular direto. A precipitação de fosfato de cálcio também pode ocorrer em outros tecidos moles.

Uma consequência direta e clinicamente relevante da quelação do cálcio pelo fosfato e da sua subsequente precipitação tissular é a redução significativa da concentração sérica de cálcio ionizado, a fração biologicamente ativa, resultando na hipocalcemia. Esta condição é responsável por manifestações neuromusculares e cardíacas significativas, já detalhadas previamente. Adicionalmente, a liberação de fosfato pode contribuir para a acidose metabólica ao quelar cálcio, reduzindo sua capacidade de tamponamento do pH.

Hipocalcemia na SLT: Relação com Hiperfosfatemia e Manifestações Clínicas

A hipocalcemia na Síndrome de Lise Tumoral (SLT) é, caracteristicamente, um distúrbio secundário à hiperfosfatemia resultante da lise celular. O mecanismo central reside na ligação do excesso de fosfato sérico ao cálcio ionizado circulante, formando complexos de fosfato de cálcio de baixa solubilidade. Embora a própria lise tumoral possa liberar algum cálcio, o efeito sequestrador da hiperfosfatemia geralmente predomina. Esses complexos precipitam-se em diversos tecidos, notadamente nos túbulos renais, contribuindo para a nefrocalcinose e exacerbando a lesão renal aguda (LRA), e também em tecidos moles. A consequência direta dessa quelação e precipitação é a redução da concentração sérica de cálcio ionizado, a fração biologicamente ativa, estabelecendo a hipocalcemia.

A intensidade das manifestações clínicas da hipocalcemia varia conforme o nível absoluto de cálcio ionizado e a rapidez de sua queda.

Manifestações Clínicas da Hipocalcemia

Os sinais e sintomas refletem predominantemente o aumento da excitabilidade neuromuscular e alterações na função cardíaca:

• Irritabilidade Neuromuscular: É a manifestação mais clássica, incluindo tetania (espasmos musculares involuntários, cãibras), parestesias periorais e de extremidades, e espasmo carpopedal. A avaliação clínica pode evidenciar os sinais latentes de Chvostek (contração de músculos faciais à percussão do nervo facial) e Trousseau (espasmo carpal induzido por isquemia do braço).
• Alterações Neurológicas Centrais: Podem ocorrer desde confusão mental e irritabilidade até convulsões generalizadas em casos mais severos.
• Efeitos Cardíacos: A hipocalcemia afeta a repolarização ventricular, manifestando-se no eletrocardiograma (ECG) como um prolongamento do intervalo QT. Este achado é clinicamente relevante pois aumenta o risco de desenvolvimento de arritmias ventriculares polimórficas, como a Torsades de Pointes, que pode degenerar em fibrilação ventricular. Adicionalmente, a hipocalcemia severa pode comprometer a contratilidade miocárdica.

É fundamental ressaltar que a abordagem terapêutica da hipocalcemia no contexto da SLT deve ser criteriosa. A administração de cálcio, especialmente na vigência de hiperfosfatemia persistente, pode agravar a precipitação de fosfato de cálcio, potencialmente piorando a LRA. Portanto, a prioridade terapêutica frequentemente recai sobre o manejo da hiperfosfatemia, reservando-se a reposição de cálcio para casos sintomáticos.

Manejo da Hiperfosfatemia e Hipocalcemia: Quelantes de Fosfato e Reposição Cautelosa de Cálcio

A gestão da hiperfosfatemia na SLT é prioritária, dado que a hipocalcemia é frequentemente uma complicação secundária. O objetivo central é reduzir a carga de fosfato circulante para mitigar seus efeitos diretos e indiretos, incluindo a precipitação de fosfato de cálcio e a consequente hipocalcemia.

Controle da Hiperfosfatemia

As estratégias primárias para o manejo da hiperfosfatemia visam reduzir os níveis séricos de fosfato através de múltiplas abordagens:

• Hidratação Vigorosa: Essencial para manter um alto fluxo urinário, o que auxilia na excreção renal de fosfato, diminuindo sua concentração tubular.
• Restrição Dietética de Fósforo: Limita a contribuição exógena para a carga total de fosfato.
• Quelantes de Fosfato Não Absorvíveis: Administrados por via oral, estes fármacos atuam ligando-se ao fosfato no lúmen do trato gastrointestinal, impedindo sua absorção sistêmica e promovendo sua eliminação fecal. Exemplos incluem:
  • Sevelamer: Um polímero não absorvível que se liga ao fosfato intestinal.
  • Carbonato de Lantânio: Outro quelante eficaz que forma complexos insolúveis com o fosfato dietético.
  • Hidróxido de Alumínio: Pode ser usado em situações específicas, embora seu uso prolongado deva ser evitado devido ao risco de toxicidade por alumínio.
• Hemodiálise: Representa a intervenção mais eficaz para a remoção rápida e significativa do excesso de fosfato do corpo. Sua indicação surge em casos de hiperfosfatemia grave, refratária às medidas conservadoras, ou quando associada à insuficiência renal aguda significativa.

Abordagem da Hipocalcemia

O tratamento da hipocalcemia na SLT deve ser abordado com extrema cautela, reconhecendo sua natureza predominantemente secundária à hiperfosfatemia.

• Reposição de Cálcio Restrita e Sintomática: A administração intravenosa de cálcio, tipicamente sob a forma de Gluconato de Cálcio, deve ser estritamente reservada para pacientes que manifestam sinais ou sintomas clinicamente significativos de hipocalcemia (como tetania, convulsões, arritmias cardíacas, incluindo prolongamento do intervalo QT, ou sinais neuromusculares evidentes).
• Risco de Precipitação Exacerbada: A administração agressiva ou profilática de cálcio na presença de hiperfosfatemia elevada é contraindicada. Esta prática pode paradoxalmente agravar o quadro clínico ao aumentar a formação e a precipitação de cristais de fosfato de cálcio nos túbulos renais (piorando a nefrocalcinose e a LRA) e em outros tecidos moles.
• Foco Primário na Correção da Hiperfosfatemia: A principal estratégia terapêutica deve concentrar-se no controle efetivo da hiperfosfatemia subjacente. A redução bem-sucedida dos níveis de fosfato frequentemente leva à normalização espontânea dos níveis de cálcio ionizado, resolvendo a hipocalcemia associada sem a necessidade de reposição direta de cálcio.