A Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) é uma condição que demanda uma abordagem diagnóstica multifacetada, integrando a avaliação clínica com um painel de exames laboratoriais. Este artigo oferece um guia completo sobre o diagnóstico da HAC, desde a triagem neonatal até os testes genéticos, abordando as formas clássicas e não clássicas da doença, e os diagnósticos diferenciais pertinentes. O objetivo é fornecer informações claras e concisas para auxiliar na compreensão e no manejo adequado desta condição complexa.

Conceitos Fundamentais no Diagnóstico da HAC

O diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) fundamenta-se na avaliação clínica e, de maneira crucial, em exames laboratoriais direcionados à quantificação de hormônios esteroides. A pedra angular do diagnóstico laboratorial, especialmente na forma mais comum por deficiência da 21-hidroxilase (21OHD), é a detecção de níveis elevados de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), um precursor que se acumula devido ao bloqueio enzimático.

Estratégias de Diagnóstico da HAC

A seguir, detalhamos as principais etapas e exames utilizados no diagnóstico da HAC:

1. Triagem Neonatal (Teste do Pezinho): Detecção Precoce Essencial

A triagem neonatal, implementada em muitos países e frequentemente incluída no “Teste do Pezinho”, representa uma estratégia de saúde pública essencial para a detecção precoce da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), especialmente as formas clássicas decorrentes da deficiência da 21-hidroxilase. Seu objetivo primordial é identificar neonatos afetados antes da manifestação de complicações potencialmente graves, permitindo intervenção e tratamento imediatos.

Metodologia e Marcador Bioquímico

O método consiste na dosagem da concentração de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP ou 17-α-hidroxiprogesterona) em amostras de sangue coletadas do calcanhar do recém-nascido, geralmente em papel filtro, alguns dias após o nascimento. A 17-OHP é um precursor esteroide que se acumula proximalmente ao bloqueio enzimático causado pela deficiência da 21-hidroxilase. Níveis elevados de 17-OHP no período neonatal são, portanto, altamente sugestivos desta deficiência enzimática.

Impacto Clínico e Prevenção

A importância da triagem reside na sua capacidade de possibilitar o diagnóstico precoce, o que é crucial para prevenir a morbimortalidade associada à HAC, particularmente as crises de perda de sal na forma clássica. A identificação antecipada permite o início rápido da terapêutica de reposição hormonal, evitando desidratação, distúrbios eletrolíticos (hiponatremia, hipercalemia), hipoglicemia, acidose metabólica e choque, além de possibilitar o manejo adequado da virilização em meninas (genótipo 46,XX).

Interpretação e Limitações do Rastreamento

É fundamental compreender que a triagem neonatal é um teste de rastreamento (screening) e não um teste diagnóstico definitivo. Resultados elevados de 17-OHP indicam suspeita de HAC e requerem investigação adicional para confirmação ou exclusão do diagnóstico. Essa investigação subsequente envolve tipicamente dosagens confirmatórias de 17-OHP em amostra de sangue venoso, avaliação de eletrólitos séricos, e outros exames complementares conforme a necessidade clínica.

Resultados falso-positivos podem ocorrer, sendo mais frequentes em recém-nascidos prematuros, com baixo peso ao nascer, doentes ou em situações de estresse neonatal. Nestes casos, os níveis de 17-OHP podem estar transitoriamente elevados, exigindo interpretação cautelosa e, frequentemente, repetição da dosagem ou acompanhamento. Os valores de corte para considerar um resultado como alterado podem variar significativamente dependendo de fatores como idade gestacional, peso ao nascer, data da coleta e a metodologia analítica utilizada pelo laboratório.

Embora raros, resultados falso-negativos também são uma possibilidade, especialmente em casos de HAC não clássica ou formas mais leves da deficiência enzimática.

Portanto, a triagem neonatal para HAC, através da dosagem de 17-OHP, é uma ferramenta indispensável para a identificação precoce e prevenção das complicações agudas da doença, mas seus resultados devem ser sempre interpretados no contexto clínico e seguidos de investigação confirmatória quando alterados.

2. Diagnóstico Laboratorial Basal: O Papel Central da 17-OHP e Marcadores Adicionais

O pilar fundamental para o diagnóstico laboratorial da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) por deficiência da enzima 21-hidroxilase (21OHD) é a quantificação da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Nos indivíduos afetados, devido ao bloqueio na via de síntese do cortisol e, frequentemente, da aldosterona, observa-se um acúmulo desse precursor esteroidal, resultando em níveis séricos caracteristicamente elevados. A detecção de 17-OHP elevada é, portanto, o marcador bioquímico primário para suspeita e investigação da condição, sendo a base também da triagem neonatal.

Marcadores Hormonais Adicionais

Embora a 17-OHP seja central, a avaliação laboratorial basal frequentemente inclui a dosagem de outros esteroides e hormônios para um panorama mais completo:

• Androgênios Adrenais: Níveis de androstenediona e testosterona podem encontrar-se aumentados, refletindo o desvio da via esteroidogênica para a produção de andrógenos, consequência do bloqueio enzimático pela deficiência da 21-hidroxilase.
• Cortisol e Aldosterona: A avaliação dos níveis de cortisol e aldosterona séricos pode ser realizada. A deficiência na produção destes hormônios é a consequência direta do defeito enzimático na HAC por 21OHD.
• ACTH: Em resposta à deficiência de cortisol, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), de origem hipofisária, encontra-se tipicamente elevado como um mecanismo compensatório na tentativa de estimular a córtex adrenal.
• DHEA-S: A dosagem do sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S) pode apresentar relevância no diagnóstico diferencial. Embora possa estar normal ou discretamente aumentado na HAC, níveis muito elevados podem levantar a suspeita de tumores adrenais secretores de andrógenos, ajudando a distinguir entre estas condições.

Alterações Metabólicas e Eletrolíticas na Crise Adrenal

Em quadros de suspeita clínica ou durante uma crise adrenal manifesta, especialmente nas formas perdedoras de sal, a investigação laboratorial basal deve incluir marcadores do estado hidroeletrolítico e metabólico. Achados característicos e de grande importância clínica incluem:

• Eletrólitos Séricos: Hiponatremia (níveis baixos de sódio) e hipercalemia (níveis elevados de potássio) são achados frequentes, decorrentes da deficiência de aldosterona.
• Glicemia: Hipoglicemia (baixos níveis de glicose no sangue) pode ocorrer devido à deficiência de cortisol.
• Gasometria Arterial ou Venosa: Pode revelar acidose metabólica, contribuindo para a avaliação da gravidade do quadro.

A identificação desses distúrbios é crucial para o manejo adequado da crise adrenal, mesmo antes da confirmação definitiva com a dosagem de 17-OHP ou testes genéticos.

3. Testes Confirmatórios: Estímulo com ACTH, Genética e Cariótipo

Após a suspeita inicial de Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), frequentemente levantada pela triagem neonatal ou por achados clínicos e dosagens basais elevadas de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), a confirmação diagnóstica e a complementação da avaliação requerem testes específicos. Estes testes incluem o estímulo com ACTH, a análise genética e o cariótipo, cada um com um papel distinto na elucidação do quadro.

Teste de Estímulo com ACTH

O teste de estímulo com ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) sintético é particularmente útil para confirmar a deficiência enzimática, especialmente em casos suspeitos com níveis basais de 17-OHP indeterminados ou na investigação da forma não clássica (HANC) da HAC. O procedimento envolve a administração de ACTH sintético e a subsequente medição dos níveis de 17-OHP. Uma resposta exagerada da 17-OHP ao estímulo hormonal confirma a deficiência da 21-hidroxilase, avaliando a capacidade residual da adrenal em responder ao estímulo. Níveis elevados de 17-OHP pós-estímulo são fortemente indicativos de HAC, sendo este teste crucial para o diagnóstico diferencial, como entre HANC e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), e pode auxiliar na diferenciação entre as formas clássica e não clássica.

Teste Genético (Análise do Gene CYP21A2)

A análise molecular do gene CYP21A2, que codifica a enzima 21-hidroxilase, representa o método definitivo para confirmar o diagnóstico de HAC por esta deficiência. A genotipagem identifica as mutações específicas presentes no gene, determinando o genótipo do paciente. Esta informação é fundamental não apenas para a confirmação diagnóstica, mas também para a identificação de portadores assintomáticos e para viabilizar o aconselhamento genético familiar. Contudo, é crucial enfatizar que, em situações de emergência clínica, como uma crise adrenal, o início do tratamento não deve ser postergado aguardando o resultado da análise genética.

Cariótipo

A determinação do cariótipo é uma ferramenta diagnóstica essencial, principalmente na avaliação inicial de recém-nascidos que apresentam genitália ambígua. O exame estabelece a constituição cromossômica do indivíduo, determinando o sexo genético (por exemplo, 46,XX ou 46,XY). Embora o cariótipo, por si só, não confirme o diagnóstico de HAC, ele é fundamental para a interpretação correta dos achados clínicos e hormonais. Ao permitir a correlação entre o sexo genético, a anatomia genital externa e interna (quando investigada), o cariótipo auxilia na definição do diagnóstico etiológico nos distúrbios da diferenciação sexual e na diferenciação da HAC de outras condições genéticas com apresentações clínicas semelhantes.

4. Diagnóstico Específico: Formas Clássica e Não Clássica (Tardia) da HAC

A abordagem diagnóstica para a Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) por deficiência de 21-hidroxilase difere substancialmente entre a forma clássica e a forma não clássica (HANC), também conhecida como de início tardio. Ambas as formas resultam de mutações no gene CYP21A2 e cursam com elevação do precursor 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), que é o principal marcador laboratorial. Contudo, a magnitude da elevação da 17-OHP basal e a estratégia investigativa variam significativamente entre as formas.

Diagnóstico da HAC Clássica

A forma clássica da HAC é frequentemente identificada precocemente através dos programas de triagem neonatal (“teste do pezinho”), que incluem a dosagem de 17-OHP em amostras de sangue coletadas no calcanhar do recém-nascido. Níveis elevados de 17-OHP detectados na triagem neonatal são um forte indicativo da doença e requerem investigação confirmatória imediata. Esta detecção precoce é crucial para prevenir a crise adrenal perdedora de sal, uma complicação potencialmente fatal.

Alternativamente, a suspeita diagnóstica pode surgir diante de quadros clínicos graves no período neonatal, tais como:

• Crise Adrenal Perdedora de Sal: Caracterizada por desidratação, vômitos, letargia e achados laboratoriais como hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia e acidose metabólica. A avaliação urgente de eletrólitos séricos, glicemia e gasometria é fundamental nestas situações.
• Genitália Ambígua: Em recém-nascidos com cariótipo 46,XX, a exposição intrauterina a níveis elevados de andrógenos adrenais leva à virilização da genitália externa. A realização do cariótipo é essencial na avaliação inicial da ambiguidade genital.

O pilar do diagnóstico laboratorial da HAC clássica é a constatação de níveis basais de 17-OHP marcadamente elevados. Valores séricos de 17-OHP acima de 100 ng/mL (ou concentrações equivalentes em amostras de sangue em papel filtro) são considerados altamente sugestivos desta forma da doença. A confirmação definitiva do diagnóstico pode ser obtida através de testes genéticos que identificam as mutações específicas no gene CYP21A2.

Diagnóstico da HAC Não Clássica (HANC ou de Início Tardio)

A HANC manifesta-se mais tardiamente, geralmente na infância, adolescência ou idade adulta, com sinais e sintomas de hiperandrogenismo de intensidade variável, como pubarca precoce, hirsutismo, acne severa, irregularidades menstruais, alopecia androgênica ou infertilidade. A HANC constitui um importante diagnóstico diferencial para outras causas de hiperandrogenismo, como a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP).

A investigação laboratorial para HANC inicia-se com a dosagem basal de 17-OHP, preferencialmente em amostra colhida pela manhã. Os níveis basais podem estar elevados, sendo que:

• Valores acima de 200 ng/dL são sugestivos da HANC.
• Valores acima de 1000 ng/dL (ou acima de 30 nmol/L) são altamente sugestivos, podendo em alguns casos dispensar testes adicionais.

Entretanto, níveis basais normais ou apenas discretamente elevados não excluem o diagnóstico. Nesses casos, o teste de estímulo com ACTH sintético (Cortrosina, Synacthen®) é considerado fundamental para a confirmação da HANC. Este teste avalia a resposta da glândula adrenal ao estímulo hormonal: uma resposta exagerada na secreção de 17-OHP (com níveis pós-estímulo geralmente acima de 1000-1500 ng/dL ou 30-45 nmol/L, dependendo do ponto de corte e protocolo utilizado) confirma a deficiência parcial de 21-hidroxilase característica da HANC. A dosagem de outros andrógenos (testosterona total e livre, androstenediona, DHEA-S) usualmente complementa a avaliação do hiperandrogenismo.

Assim como na forma clássica, a análise genética do gene CYP21A2 pode confirmar o diagnóstico da HANC, sendo útil para identificar as mutações específicas, geralmente associadas a atividade enzimática residual maior do que na forma clássica.

Em resumo, enquanto a HAC clássica é caracterizada por níveis basais de 17-OHP muito elevados e frequentemente detectada na triagem neonatal ou por sintomas graves precoces, a HANC apresenta um espectro bioquímico mais amplo, exigindo muitas vezes o teste de estímulo com ACTH para confirmação diagnóstica, especialmente quando os níveis basais de 17-OHP não são conclusivos. Os testes genéticos são ferramentas confirmatórias valiosas para ambas as formas clínicas.

5. Diagnóstico Diferencial: Distinguindo HAC de Outras Condições

A avaliação da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) frequentemente exige a distinção de outras condições clínicas que podem apresentar quadros semelhantes, particularmente em cenários de hiperandrogenismo ou na presença de genitália ambígua em neonatos. A realização do diagnóstico diferencial é, portanto, uma etapa crucial para a correta abordagem clínica.

Diferenciação em Casos de Hiperandrogenismo

Em mulheres apresentando sinais clínicos de hiperandrogenismo, como irregularidades menstruais, hirsutismo ou acne, diversas condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. A causa mais frequente é a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), mas é fundamental investigar outras possibilidades como a Hiperplasia Adrenal Congênita não clássica (HANC), tumores secretores de andrógenos (ovarianos ou adrenais) e a síndrome de Cushing. Outras causas menos comuns incluem o uso exógeno de andrógenos e a hiperplasia adrenal idiopática.

A diferenciação laboratorial baseia-se primariamente na dosagem de hormônios específicos:

• 17-Hidroxiprogesterona (17-OHP): É o marcador central para a HAC, incluindo a forma não clássica (HANC), caracterizada por níveis elevados de 17-OHP. Embora níveis basais elevados possam sugerir HANC (valores acima de 200 ng/dL são sugestivos, e acima de 1000 ng/dL são altamente sugestivos), o teste de estímulo com ACTH sintético é frequentemente fundamental para a confirmação. Uma resposta exagerada da 17-OHP ao estímulo indica a deficiência parcial de 21-hidroxilase. Em contraste, a SOP geralmente não cursa com elevação significativa da 17-OHP, sendo esta dosagem crucial para diferenciar as duas condições, que podem ter manifestações clínicas semelhantes.
• Sulfato de Deidroepiandrosterona (DHEA-S): A elevação do DHEA-S sugere uma fonte adrenal de andrógenos. Pode ser útil para diferenciar a HAC de outras causas de hiperandrogenismo, como tumores adrenais. É particularmente relevante na diferenciação com a adrenarca precoce, onde os níveis de DHEA-S estão tipicamente elevados, enquanto os níveis de 17-OHP são normais ou minimamente elevados. A HANC deve ser excluída em quadros sugestivos de adrenarca precoce.
• Outros Andrógenos (Testosterona, Androstenediona): A dosagem de testosterona (total e livre) e androstenediona auxilia na avaliação diagnóstica do hiperandrogenismo. Tumores secretores de andrógenos, embora raros, devem ser considerados em casos de virilização rápida e/ou níveis muito elevados de testosterona.
• Síndrome de Cushing: Deve ser investigada em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de hipercortisolismo associados ao hiperandrogenismo.

Dada a prevalência da SOP e a semelhança clínica com a HANC, é crucial excluir sistematicamente outras causas de hiperandrogenismo ao avaliar pacientes com suspeita de HANC.

Diferenciação em Neonatos com Genitália Ambígua

Em recém-nascidos apresentando genitália ambígua, a investigação imediata é mandatória para determinar a etiologia e diferenciar a HAC (principalmente por deficiência de 21-hidroxilase em indivíduos 46,XX) de outros distúrbios da diferenciação sexual (DDS). A avaliação inicial inclui anamnese detalhada (história familiar) e exames fundamentais:

• Cariótipo: Essencial para determinar a constituição cromossômica (46,XX ou 46,XY), identificar o sexo genético e excluir outras condições genéticas associadas a DDS. Auxilia diretamente na interpretação dos achados clínicos e hormonais.
• 17-Hidroxiprogesterona (17-OHP): A dosagem de 17-OHP é um exame chave. Níveis elevados, especialmente no contexto de genitália ambígua em um neonato, são fortemente sugestivos de HAC por deficiência de 21-hidroxilase.

A combinação dos resultados do cariótipo e da dosagem de 17-OHP, juntamente com a avaliação clínica e, se necessário, exames complementares (como dosagem de eletrólitos), permite direcionar o diagnóstico diferencial entre HAC e outras causas de DDS.

Conclusão

O diagnóstico preciso da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) é um processo complexo que exige a integração de dados clínicos e laboratoriais. A triagem neonatal, a dosagem de 17-OHP, os testes de estímulo com ACTH, a análise genética e o cariótipo são ferramentas essenciais nesse processo. A diferenciação entre as formas clássica e não clássica da HAC, bem como a exclusão de outras condições que mimetizam a doença, são cruciais para garantir o manejo adequado e melhorar o prognóstico dos pacientes afetados. A identificação precoce e o tratamento oportuno são fundamentais para prevenir complicações graves, como crises adrenais e virilização, proporcionando uma melhor qualidade de vida aos indivíduos com HAC.