Este artigo explora os critérios diagnósticos de Mieloma Múltiplo (MM), uma neoplasia hematológica relevante, detalhando a importância do acrônimo CRAB, dos biomarcadores de malignidade (SLiM) e dos critérios estabelecidos pelo International Myeloma Working Group (IMWG). Abordaremos os pilares essenciais para o diagnóstico desta condição complexa.

O mieloma múltiplo, caracterizado pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea, representa cerca de 10% das neoplasias hematológicas e 1% de todos os tumores malignos, com uma incidência que se eleva significativamente em indivíduos com mais de 60 anos. A compreensão precisa de seus critérios diagnósticos é crucial para a prática clínica.

Fisiopatologia e Manifestações Clínicas

A fisiopatologia do mieloma múltiplo reside na proliferação descontrolada de plasmócitos monoclonais na medula óssea. Estas células neoplásicas, originadas de células B maduras, passam a produzir imunoglobulinas monoclonais em excesso, as chamadas proteína M ou paraproteínas. A produção exacerbada destas proteínas e a infiltração da medula óssea pelos plasmócitos desencadeiam uma cascata de eventos deletérios no organismo.

A expansão clonal de plasmócitos perturba a hematopoiese normal, suprimindo a produção de células sanguíneas saudáveis, o que pode levar ao desenvolvimento de anemia, trombocitopenia e leucopenia. Adicionalmente, a proteína M, produzida em grandes quantidades, possui potencial para depositar-se em diversos tecidos, ocasionando lesões em órgãos-alvo, com particular destaque para os rins. Outro mecanismo importante é a produção de citocinas pelos plasmócitos neoplásicos, que estimulam a reabsorção óssea, culminando nas lesões líticas características e hipercalcemia.

As manifestações clínicas do mieloma múltiplo são diversas, refletindo o progressivo dano aos órgãos-alvo. As manifestações clássicas, que configuram o acrônimo CRAB, incluem anemia, insuficiência renal, lesões ósseas (fraturas patológicas e dor óssea) e hipercalcemia. Este acrônimo é uma ferramenta mnemônica valiosa para estudantes de medicina, auxiliando na rápida identificação do dano orgânico associado à doença. Além destas, a suscetibilidade aumentada a infecções também se apresenta como uma importante complicação.

O diagnóstico de mieloma múltiplo exige a comprovação da proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea, a detecção da proteína M no soro ou na urina, e a evidência de dano a órgãos-alvo. A quantificação de plasmócitos clonais na medula óssea, tipicamente igual ou superior a 10%, constitui um critério essencial. A identificação e quantificação da proteína M são realizadas por meio de eletroforese de proteínas e imunofixação. A avaliação do dano a órgãos-alvo, por sua vez, fundamenta-se nos critérios CRAB e em biomarcadores de malignidade, temas que serão aprofundados nas seções subsequentes.

Pilares do Diagnóstico: Plasmócitos Clonais e Dano Orgânico

O diagnóstico de Mieloma Múltiplo (MM) é estabelecido sobre dois pilares diagnósticos essenciais e inter-relacionados: a demonstração inequívoca da presença de plasmócitos clonais e a evidência de dano orgânico resultante desta proliferação neoplásica. Para fins de diagnóstico positivo de mieloma múltiplo, é crucial comprovar a existência concomitante de ambos os pilares, ou, em situações específicas, a identificação de plasmócitos clonais em conjunto com biomarcadores de malignidade robustamente definidos.

Plasmócitos Clonais

O primeiro critério indispensável para o diagnóstico de MM reside na identificação inequívoca de uma população clonal de plasmócitos. Este pode ser comprovado de duas maneiras principais e distintas:

• Medula Óssea: A demonstração da presença de plasmócitos clonais constituindo 10% ou mais da celularidade total da medula óssea configura um critério diagnóstico primário e fundamental. A infiltração significativa da medula óssea por estas células neoplásicas representa, portanto, um indicativo central da doença.
• Plasmocitoma: Em alternativa à infiltração medular difusa, a comprovação da existência de um plasmocitoma isolado, seja ele de localização óssea ou extraóssea, por meio de análise biópsica, também satisfaz integralmente este primeiro pilar diagnóstico. O plasmocitoma manifesta-se como uma massa tumoral circunscrita, composta por plasmócitos de natureza clonal.

Dano Orgânico e Biomarcadores

A detecção de plasmócitos clonais, embora condição necessária, não se configura como suficiente para o diagnóstico de mieloma múltiplo ativo. Torna-se, portanto, mandatória a demonstração de dano a órgãos-alvo diretamente atribuível à proliferação plasmocitária, ou, na ausência deste, a identificação de biomarcadores específicos que sinalizem um risco elevado de progressão iminente para dano orgânico. Os critérios que definem o segundo pilar diagnóstico abrangem:

Critérios CRAB (Dano a órgãos-alvo)

O conhecido acrônimo CRAB sintetiza as manifestações clínicas clássicas de dano orgânico associadas ao mieloma múltiplo:

• C – Hipercalcemia: Concentrações séricas de cálcio persistentemente elevadas, acima dos valores de referência. No mieloma múltiplo, a hipercalcemia é tipicamente resultante da reabsorção óssea exacerbada. As células plasmáticas neoplásicas secretam substâncias que estimulam os osteoclastos, células responsáveis pela degradação óssea, levando à liberação excessiva de cálcio dos ossos para a circulação sanguínea.
• R – Insuficiência Renal: Comprometimento objetivo da função renal, mensurado por parâmetros laboratoriais. A letra ‘R’ de CRAB refere-se à Insuficiência Renal, um dano renal significativo definido por uma creatinina sérica acima de 2 mg/dL ou um clearance de creatinina inferior a 40 mL/min. A fisiopatologia da insuficiência renal no mieloma múltiplo é complexa e multifatorial. Um dos mecanismos principais é a nefropatia por cilindros, ou rim do mieloma, causada pela obstrução e dano tubular decorrentes da precipitação e deposição de cadeias leves de imunoglobulinas nos túbulos renais. A hipercalcemia concomitante também pode agravar a disfunção renal.
• A – Anemia: Redução dos níveis de hemoglobina circulante, caracterizando quadro anêmico. O componente ‘A’ de CRAB corresponde à Anemia, caracterizada por uma hemoglobina inferior a 10 g/dL ou mais de 2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade para o indivíduo. A anemia no mieloma múltiplo é tipicamente normocrômica e normocítica, refletindo a supressão da hematopoiese normal pela infiltração da medula óssea pelas células plasmáticas malignas. A ocupação do espaço medular pelas células neoplásicas prejudica a produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas, resultando em anemia e, em alguns casos, outras citopenias.
• B – Lesões Ósseas (Bone lesions): Evidência de lesões líticas ósseas, osteopenia avançada ou ocorrência de fraturas patológicas por fragilidade óssea. Finalmente, ‘B’ de CRAB alude às Lesões Ósseas, que se manifestam radiologicamente como lesões líticas osteolíticas, osteoporose difusa ou fraturas patológicas decorrentes da fragilidade óssea. As lesões ósseas são uma marca registrada do mieloma múltiplo, resultantes do desequilíbrio entre a atividade osteoblástica e osteoclástica, com predomínio da reabsorção óssea. As células mielomatosas interagem com o microambiente medular, estimulando a atividade dos osteoclastos e inibindo a dos osteoblastos, levando à destruição óssea focal e difusa, dor óssea e aumento do risco de fraturas.

Biomarcadores de Malignidade (Critérios SLiM)

Adicionalmente ou como alternativa aos critérios CRAB, a identificação de biomarcadores de malignidade estabelecidos também valida o segundo pilar diagnóstico, indicando um risco substancialmente aumentado de mieloma múltiplo ativo e progressivo. Os biomarcadores diagnósticos incluem:

• Plasmócitos Clonais na Medula Óssea ≥ 60%: Presença de infiltração medular maciça, com plasmócitos clonais representando proporção igual ou superior a 60% da celularidade.
• Razão de Cadeias Leves Livres Envolvidas/Não Envolvidas ≥ 100: Demonstração de desequilíbrio expressivo na razão quantitativa entre cadeias leves livres kappa e lambda no soro, indicando produção monoclonal exacerbada. Este critério é aplicável somente quando as cadeias leves são mensuráveis.
• Mais de Uma Lesão Focal na Ressonância Magnética (RM): Visualização, por meio de ressonância magnética, de múltiplas lesões focais na medula óssea, com dimensões iguais ou superiores a 5mm, sugerindo padrão de infiltração neoplásica agressiva.

Critérios IMWG: Abordagem Integrada

O diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) é atualmente padronizado pelos critérios estabelecidos pelo International Myeloma Working Group (IMWG). Estes critérios representam uma abordagem diagnóstica abrangente e integrada, que visa identificar pacientes com MM ativo que necessitam de tratamento imediato. A base do diagnóstico IMWG reside na demonstração de dois componentes principais e inter-relacionados:

1. Critérios Obrigatórios: A presença de plasmócitos clonais na medula óssea em proporção ≥ 10%, OU a existência de plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia. Este critério fundamental estabelece a base para a neoplasia plasmocitária.
2. Eventos Definidores de Mieloma (Biomarcadores de Malignidade): A identificação de um ou mais dos seguintes eventos, que indicam dano a órgãos-alvo relacionado ao mieloma ou refletem alta carga tumoral e risco de progressão rápida da doença:
   • Critérios CRAB: Evidência de dano de órgão final, manifestado por:
     • C – Hipercalcemia (nível de cálcio sérico elevado).
     • R – Insuficiência renal (comprometimento da função renal).
     • A – Anemia (redução dos níveis de hemoglobina).
     • B – Lesões ósseas (lesões líticas ou osteoporose patológica).
   • Biomarcadores de Malignidade (Critérios SLiM):
     • S – Plasmócitos s monoclonais na medula óssea ≥ 60%. Este limiar elevado de plasmócitos clonais indica uma carga tumoral significativa.
     • Li – Razão de cadeias leves livres séricas envolvidas/não envolvidas ≥ 100. Este desequilíbrio, particularmente quando a cadeia leve envolvida é ≥ 100 mg/L, reflete a produção monoclonal excessiva e maligna de cadeias leves.
     • M – Mais de uma lesão focal na ressonância magnética (RM), com tamanho ≥ 5mm. A presença de múltiplas lesões focais detectadas por RM indica envolvimento ósseo extenso e agressivo.

Portanto, de acordo com os critérios IMWG, o diagnóstico de mieloma múltiplo é confirmado quando há a presença do critério obrigatório (plasmócitos clonais ≥ 10% ou plasmocitoma) combinado com a detecção de pelo menos um evento definidor de mieloma, seja através dos critérios CRAB ou dos biomarcadores de malignidade (SLiM). Esta abordagem integrada assegura um diagnóstico preciso e estratificado, permitindo identificar pacientes que necessitam de intervenção terapêutica imediata para mitigar o dano orgânico e melhorar o prognóstico.

Em suma, para a confirmação diagnóstica de mieloma múltiplo, o estudante de medicina deve sistematicamente buscar a comprovação do primeiro pilar (plasmócitos clonais ≥ 10% na medula óssea ou plasmocitoma) **e**, concomitantemente, a identificação de ao menos um elemento constitutivo do segundo pilar (critérios CRAB ou biomarcadores de malignidade). A aplicação rigorosa e a correta interpretação destes critérios são absolutamente fundamentais para o manejo clínico preciso e otimizado do paciente.

Conclusão

A compreensão aprofundada dos critérios diagnósticos do Mieloma Múltiplo é fundamental para a prática clínica eficaz e para o cuidado otimizado dos pacientes. Dada a variabilidade das manifestações clínicas, a aplicação criteriosa dos parâmetros estabelecidos, notadamente os critérios IMWG que integram os achados CRAB e os biomarcadores de malignidade (SLiM), permite um diagnóstico preciso e o início do manejo adequado.

O domínio desses critérios capacita os profissionais de saúde a tomar decisões clínicas assertivas e a realizar o acompanhamento eficaz dos pacientes com Mieloma Múltiplo, contribuindo para melhores desfechos clínicos. Portanto, o conhecimento detalhado desses pilares diagnósticos é indispensável para a abordagem correta desta neoplasia hematológica.