Sumário

Asma

Introdução

A asma é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas que causa episódios recorrentes de sibilos, falta de ar, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Estes sintomas geralmente estão associados a uma broncoconstrição difusa, porém variável, e uma limitação do fluxo aéreo, que é ao menos parcialmente reversível, seja espontaneamente ou com o tratamento.

Os aspectos característicos da doença são: aumento da reatividade das vias aéreas a uma variedade de estímulos, resultando em broncoconstrição episódica; inflamação das paredes dos brônquios e aumento da secreção de muco.

Alguns estímulos que desencadeiam as crises em pacientes teriam pouco ou nenhum efeito em indivíduos com vias aéreas normais. Muitas células atuam na resposta inflamatória, em particular linfócitos, eosinófilos, mastócitos, macrófagos, neutrófilos e células epiteliais.

Indivíduos com asma apresentam crises de dispneia, tosse e sibilos de severidade variável decorrentes de episódios súbitos de broncoespasmo. Raramente, um estado de crises não remitentes, chamado de estado asmático, é fatal; em geral, esses pacientes têm uma longa história de asma. Entre as crises, os pacientes podem ser virtualmente assintomáticos.

A asma pode ser classificada em atópica (evidência de sensibilização a alérgenos, geralmente em um paciente com história de rinite alérgica, eczema) e não atópica (sem evidência de sensibilização a alérgenos).

Em qualquer delas, os episódios de broncoespasmo podem ser desencadeados por diversos mecanismos, como infecções respiratórias (especialmente infecções virais), exposição ambiental a irritantes (p. ex., fumaça, vapores), ar frio, estresse e exercício.

A asma também pode ser classificada de acordo com os agentes ou eventos que desencadeiam a broncoconstrição. Estes incluem asma sazonal, induzida por exercício, induzida por drogas (p. ex., aspirina) e ocupacional, e a bronquite asmática em fumantes.

Asma Atópica

Este tipo mais comum de asma é um exemplo clássico de reação de hipersensibilidade mediada por IgE de tipo 1.

A doença geralmente começa na infância e é desencadeada por alérgenos ambientais, como poeira, pólen, excretas de baratas ou animais e alimentos. Uma história familiar positiva para asma é comum, e um teste cutâneo com o antígeno agressor nesses pacientes resulta em uma reação papuloeritematosa imediata.

A asma atópica também pode ser diagnosticada com base na evidência de sensibilização ao alérgeno por testes de radioalergossorventes séricos (denominados RAST), que identificam a presença de uma IgE específica para um painel de alérgenos.

Asma Não Atópica

O segundo grupo de indivíduos com asma não apresenta evidências de sensibilização a alérgenos, e os resultados dos testes cutâneos geralmente são negativos.

Uma história familiar positiva para asma é menos comum nesses pacientes. Infecções respiratórias causadas por vírus (p. ex., rinovírus, vírus para influenza) constituem gatilhos comuns na asma não atópica.

Nesses pacientes, provavelmente, existe uma irritabilidade excessiva da árvore brônquica subjacente à asma. Acredita-se que a inflamação induzida por vírus da mucosa respiratória diminua o limiar dos receptores vagais subepiteliais aos irritantes.

Poluentes inalados do ar, como dióxido de enxofre, ozônio e dióxido de nitrogênio, também podem contribuir para a inflamação crônica e a hiperreatividade das vias aéreas que estão presentes em alguns casos.

Asma induzida por drogas

Vários agentes farmacológicos provocam asma. A asma sensível a aspirina representa um tipo raro, mas fascinante, ocorrendo em indivíduos com rinite recorrente e pólipos nasais. Esses indivíduos são intensamente sensíveis a pequenas doses de aspirina, assim como a outras medicações anti-inflamatórias não esteroides, e apresentam não apenas crises asmáticas, mas também urticária.

É provável que a aspirina desencadeie a asma nesses pacientes pela inibição da via da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico sem afetar a via de lipo-oxigenase, desviando, assim, o equilíbrio no sentido da elaboração de leucotrienos broncoconstritores.

Asma Ocupacional

Esta forma de asma é estimulada por fumaças (resinas, epóxi, plásticos), poeiras orgânicas e químicas (madeira, algodão, platina), gases (tolueno) e outros compostos químicos (formaldeído, produtos de penicilina). São necessárias quantidades mínimas dos compostos químicos para induzir a crise, que geralmente ocorre após exposição repetida.

Os mecanismos subjacentes variam conforme o estímulo e incluem reações de tipo I, liberação direta de substâncias broncoconstritoras e respostas de hipersensibilidade de origem desconhecida.

Patogenia

Os principais fatores etiológicos na asma atópica consistem em predisposição genética à hipersensibilidade de tipo I (“atopia”) e exposição gatilhos ambientais que ainda são pouco definidos.

Postula-se que a herança de genes de susceptibilidade torne os indivíduos propensos a desenvolver reações intensas de TH2 contra antígenos ambientais (alérgenos) que são ignorados ou despertam respostas inofensivas na maioria dos indivíduos.

Nas vias aéreas, o cenário para a reação é estabelecido pela sensibilização inicial a alérgenos inalados, que estimulam a indução de células TH2. As células TH2 secretam citocinas que promovem uma inflamação alérgica e estimulam a produção de IgE e outros anticorpos pelas células B.

Essas citocinas incluem IL-4, que estimula a produção de IgE; IL-5, que ativa eosinófilos recrutados localmente; e IL-13, que estimula a secreção de muco das glândulas submucosas brônquicas e também promove a produção de IgE por células B.

Como em outras reações alérgicas, IgE reveste os mastócitos submucosos, e a exposição repetida ao alérgeno faz com que os mastócitos liberem o conteúdo dos grânulos e produzam citocinas e outros mediadores, que coletivamente induzem a reação de fase inicial (hipersensibilidade imediata) e a reação de fase tardia.

A reação inicial é dominada por broncoconstrição, aumento da produção de muco e graus variáveis de vasodilatação com aumento da permeabilidade vascular. A broncoconstrição é desencadeada pela estimulação direta de receptores vagais (parassimpáticos) subepiteliais por meio de reflexos centrais e locais (incluindo aqueles mediados por fibras C sensitivas não mielinizadas).

A reação de fase tardia consiste, em grande parte, em inflamação com recrutamento de leucócitos, notavelmente eosinófilos, neutrófilos e mais células T. O recrutamento de leucócitos é estimulado por quimiocinas produzidas por mastócitos, células epiteliais e células T e por outras citocinas.

Sabe-se que as células epiteliais produzem uma grande variedade de citocinas em resposta a agentes infecciosos, drogas e gases e também a mediadores inflamatórios. Esta segunda onda de mediadores estimula a reação tardia.

A principal proteína básica dos eosinófilos, por sua vez, causa lesão epitelial e maior constrição das vias aéreas.

A longa lista de “suspeitos” na asma aguda pode ser subclassificada pela eficácia clínica da intervenção farmacológica com inibidores ou antagonistas dos mediadores.

O primeiro (e desalentadoramente pequeno) grupo inclui mediadores propostos, cujo papel no broncoespasmo é claramente evidenciado pela eficácia das intervenções farmacológicas: os leucotrienos C4, D4 e E4, mediadores extremamente potentes que causam broncoconstrição prolongada assim como aumento da permeabilidade vascular e aumento da secreção de muco, e a acetilcolina, liberada dos nervos motores intrapulmonares, que pode causar a constrição da musculatura lisa das vias aéreas pelo estímulo direto dos receptores muscarínicos.

Um segundo grupo inclui agentes presentes na cena do crime que possuem potentes efeitos de tipo asmático, mas cujo papel real na asma alérgica aguda parece pequeno com base na ausência de eficácia de antagonistas potentes ou inibidores da síntese: a histamina, um potente broncoconstritor; a prostaglandina D2, que estimula broncoconstrição e vasodilatação; e o fator ativador de plaquetas, que causa a agregação das plaquetas e a liberação de histamina e serotonina de seus grânulos. Esses mediadores ainda podem mostrar-se importantes em outros tipos de asma crônica ou não alérgica.

Finalmente, um grande terceiro grupo compreende os suspeitos para os quais antagonistas ou inibidores específicos não estão disponíveis ou ainda não foram sufi cientemente estudados. Estes incluem numerosas citocinas, como IL-1, TNF e IL-6 (algumas das quais estão presentes em um estado pré-formado no interior dos grânulos dos mastócitos), quimiocinas (p. ex., eotaxina), neuropeptídeos, óxido nítrico, bradicinina e endotelinas.

Com o tempo, surtos repetidos de exposição ao alérgeno e reações imunes resultam em alterações estruturais na parede brônquica, referidas como “remodelagem das vias aéreas”. Essas alterações, descritas mais detalhadamente adiante, incluem hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa brônquica, dano epitelial, aumento da vascularidade das vias aéreas, maior hipertrofia/ hiperplasia das glândulas mucosas subepiteliais e deposição de colágeno subepitelial.

MorfologiA

Em pacientes que morrem por estado asmático, os pulmões estão superdistendidos em virtude de hiperinflação, com pequenas áreas de atelectasia.

O achado macroscópico mais notável é a oclusão de brônquios e bronquíolos por tampões mucosos espessos e pegajosos.

Histologicamente, os tampões de muco contêm espirais de epitélio descamado, que originam os conhecidos tampões mucosos de forma espiral chamados de espirais de Curschmann (estes resultam da obstrução dos ductos das glândulas mucosas subepiteliais por tampões de muco posteriormente expelidos ou de tampões nos bronquíolos).

Numerosos eosinófilos e cristais de Charcot Leyden estão presentes; os últimos consistem em coleções de cristaloides compostos por uma proteína de ligação de lisofosfolipase eosinofílica chamada de galectina-10.

Os outros achados histológicos característicos da asma, referidos coletivamente como “remodelagem das vias aéreas”, incluem:

Espessamento geral da parede das vias aéreas;

Fibrose abaixo da membrana basal (decorrente do depósito de colágeno de tipos l e III abaixo da membrana basal clássica composta por colágeno de tipo IV e laminina);

Aumento da vascularidade;

Aumento do tamanho das glândulas submucosas e metaplasia mucosa das células epiteliais das vias aéreas;

Hipertrofia e/ou hiperplasia dos músculos da parede brônquica (este aspecto levou à nova terapia de termoplastia brônquica, na qual uma corrente de radiofrequência é aplicada às paredes das vias aéreas centrais por meio de uma sonda inserida por broncoscopia, que reduz a hiper-reatividade das vias aéreas por, pelo menos, um ano).

Embora a obstrução aguda do fluxo aéreo seja atribuída primariamente a broncoconstrição muscular, edema agudo e obstrução por muco, a remodelagem das vias aéreas também pode contribuir. Em geral, acredita-se que a remodelagem das vias aéreas também contribua para a obstrução crônica irreversível das vias aéreas.

Aspectos Clínicos

O ataque asmático agudo clássico dura até várias horas. Em alguns pacientes, estes sintomas de opressão torácica, dispneia, sibilos e tosse com ou sem produção de escarro persistem constantemente em um baixo nível.

Em sua forma mais severa, o estado asmático, o paroxismo agudo severo persiste por dias e até mesmo semanas e, nessas circunstâncias, a obstrução do fluxo aéreo pode ser tão extrema a ponto de causar cianose severa e até mesmo a morte.

O diagnóstico clínico é facilitado pela demonstração de aumento na obstrução do fluxo aéreo (a partir dos níveis basais), dificuldade na exalação (expiração prolongada, sibilos), elevação da contagem de eosinófilos no sangue periférico e o achado de eosinófilos, espirais de Curschmann e cristais de Charcot-Leyden no escarro (particularmente em pacientes com asma atópica).

No caso usual, com intervalos de ausência de dificuldade respiratória, a doença é mais desanimadora e incapacitante que letal, representando um problema maior em mulheres adultas que em homens.

Com a terapia apropriada para aliviar os ataques, a maioria dos indivíduos com asma é capaz de manter uma vida produtiva. Até 50% dos casos de asma em crianças remitem na adolescência, retornando apenas na vida adulta em um número significativo de pacientes.