A Amiotrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neuromuscular de origem genética que afeta os neurônios motores, causando fraqueza e atrofia muscular progressivas. Este artigo técnico aborda os aspectos genéticos e a fisiopatologia da AME, detalha sua classificação clínica e os métodos de diagnóstico, explora as opções de tratamento disponíveis para modificar o curso da doença e discute a importância do aconselhamento genético para famílias afetadas.

Genética da Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

A AME é causada principalmente por deleções homozigóticas ou mutações no gene SMN1 (Survival Motor Neuron 1), localizado no cromossomo 5 (5q13). Essas alterações genéticas resultam na produção insuficiente ou ausência da proteína SMN, essencial para a sobrevivência dos neurônios motores inferiores. A deficiência da proteína leva a um processo neurodegenerativo progressivo na medula espinhal.

A AME é uma doença autossômica recessiva, o que significa que um indivíduo precisa herdar duas cópias alteradas do gene SMN1 (uma de cada genitor) para manifestar a doença.

A gravidade clínica da AME é influenciada pela quantidade de proteína SMN funcional produzida pelo gene homólogo, SMN2. O número de cópias do gene SMN2 e sua capacidade de produzir uma pequena quantidade de proteína SMN funcional de comprimento total influenciam diretamente a severidade do fenótipo da doença.

Fisiopatologia da Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

A fisiopatologia central da AME reside na degeneração e perda progressiva dos neurônios motores inferiores, localizados no corno anterior da medula espinhal. Esta perda neuronal desencadeia as manifestações clínicas características da doença.

As consequências diretas incluem fraqueza muscular progressiva, afetando principalmente a musculatura proximal dos membros e o tronco, atrofia muscular resultante da desnervação e fasciculações (contrações musculares involuntárias). A disfunção dos neurônios motores impede a correta transmissão dos impulsos nervosos, levando à incapacidade funcional e atrofia muscular.

O gene SMN2 modula o fenótipo clínico da AME. Embora produza majoritariamente uma proteína SMN truncada e menos funcional, ele também gera uma pequena quantidade de proteína SMN de comprimento completo e funcional. A quantidade desta proteína SMN funcional, derivada do gene SMN2, está diretamente correlacionada com a gravidade da doença: quanto maior o número de cópias do gene SMN2 e, consequentemente, maior a produção residual de proteína SMN funcional, mais atenuado tende a ser o quadro clínico e mais tardio o início dos sintomas.

Classificação Clínica da Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

A AME é classificada clinicamente em tipos distintos (0, I, II, III e IV), baseada na idade de início dos sintomas e na gravidade da doença.

A AME tipo I, também conhecida como doença de Werdnig-Hoffmann, é a apresentação mais grave, com início nos primeiros meses de vida. Sem tratamento, a sobrevida dos indivíduos afetados pela AME tipo I é limitada, geralmente não ultrapassando os dois anos de idade.

Diagnóstico da Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

A confirmação diagnóstica da AME é realizada através de testes genéticos, que detectam deleções ou mutações no gene SMN1.

O eletromiograma (EMG) pode ser utilizado como ferramenta complementar, evidenciando sinais de desnervação e reinervação muscular, indicativos do comprometimento dos neurônios motores inferiores. No entanto, os achados do EMG não são específicos para a AME.

Os níveis de creatinoquinase (CK) sérica em pacientes com AME tipicamente se apresentam normais ou apenas levemente elevados, auxiliando no diagnóstico diferencial com outras doenças musculares.

Tratamento da Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

O manejo terapêutico da AME avançou significativamente com abordagens que visam modificar o curso da doença, aumentando a produção da proteína SMN funcional.

As principais estratégias terapêuticas disponíveis incluem:

• Terapia Gênica: Utiliza vetores virais para entregar uma cópia funcional do gene SMN1 às células neuronais. O onasemnogene abeparvovec é o agente aprovado nesta categoria, projetado para fornecer uma fonte duradoura de produção da proteína SMN.
• Oligonucleotídeos Antisense (ASOs): Modificam o splicing do pré-mRNA do gene SMN2. O nusinersena, administrado por via intratecal, promove a inclusão do éxon 7 no transcrito de mRNA do SMN2, resultando em maior produção de proteína SMN funcional de comprimento completo.
• Modificadores do Splicing Gênico de Pequenas Moléculas: Atuam de forma semelhante aos ASOs, modulando o splicing do pré-mRNA do SMN2 para aumentar a produção de proteína SMN funcional. O risdiplam é um exemplo desta classe, administrado por via oral, facilitando a distribuição sistêmica.

Além dessas terapias, o tratamento de suporte multidisciplinar (fisioterapia motora e respiratória, acompanhamento nutricional, suporte ortopédico e manejo de complicações) é essencial para otimizar a qualidade de vida e a funcionalidade dos pacientes.

Importância do Aconselhamento Genético em Amiotrofia Muscular Espinhal (AME)

O aconselhamento genético é fundamental no manejo de famílias com histórico de AME, dada a sua natureza hereditária autossômica recessiva.

É essencial informar aos casais portadores assintomáticos do gene SMN1 mutado que existe um risco de 25% a cada gestação de terem um filho afetado pela AME. O aconselhamento genético proporciona o espaço para a discussão detalhada desses riscos e suas implicações.

Ferramentas como o diagnóstico pré-natal e o teste de portador são recursos valiosos para auxiliar as famílias no processo de tomada de decisões reprodutivas informadas.

Conclusão

A AME é uma doença complexa com avanços significativos tanto na compreensão de sua genética e fisiopatologia quanto no desenvolvimento de terapias modificadoras da doença e de suporte. O diagnóstico precoce, o tratamento multidisciplinar e o aconselhamento genético são cruciais para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes e para auxiliar as famílias no planejamento familiar.