O adenocarcinoma pancreático (ACP) representa um desafio significativo na oncologia moderna, caracterizado por sua agressividade biológica e diagnóstico frequentemente tardio. Este artigo visa fornecer uma visão aprofundada sobre o ACP, abordando sua epidemiologia, classificação histológica, fatores de risco genéticos e ambientais, manifestações clínicas, métodos diagnósticos, critérios de ressecabilidade e as abordagens terapêuticas atuais, com foco no público profissional da área da saúde.

Introdução, Epidemiologia e Tipos Histológicos do Câncer de Pâncreas

O adenocarcinoma pancreático destaca-se como uma das principais causas de mortalidade por câncer em escala global, com uma incidência que demonstra tendência de aumento. Sua ocorrência está fortemente correlacionada com o envelhecimento, sendo notavelmente mais prevalente em indivíduos acima dos 65 anos. A natureza agressiva da doença, aliada à dificuldade de detecção precoce, resulta em um prognóstico geralmente reservado, com taxas de sobrevida em cinco anos raramente ultrapassando 10%. A compreensão da diversidade histológica e das vias de desenvolvimento tumoral é fundamental para o manejo clínico.

Classificação Histológica e Lesões Precursoras

As neoplasias pancreáticas compreendem um espectro diversificado de entidades histopatológicas, classificadas primariamente com base na célula de origem. A distinção precisa entre os tipos é crucial, pois impacta diretamente o comportamento biológico, o prognóstico e a estratégia terapêutica.

• Tumores Exócrinos: Originários das células ductais ou acinares, constituem a grande maioria dos tumores pancreáticos.
  • Adenocarcinoma Ductal: É o subtipo histológico mais comum, representando a vasta maioria dos casos e sendo o foco principal das discussões clínicas e terapêuticas. Frequentemente, desenvolve-se a partir de lesões precursoras.
  • Outros Tipos Exócrinos (Mais Raros): Incluem o carcinoma de células acinares, carcinoma adenoescamoso, carcinoma mucinoso e carcinoma indiferenciado (que pode apresentar variantes como o de células gigantes).
• Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos (TNEPs ou NENs): Originam-se das células das ilhotas de Langerhans. São menos frequentes e responsáveis pela produção de hormônios como insulina, glucagon, somatostatina e peptídeo intestinal vasoativo (VIP).
• Neoplasias Císticas: Englobam lesões com potencial variado de malignidade, como o cistoadenocarcinoma mucinoso e o tumor mucinoso papilífero intraductal (TPMI), também conhecido como IPMN (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm).

Vias de Progressão: Neoplasia Intraepitelial Pancreática (PanIN)

O desenvolvimento do adenocarcinoma ductal pancreático frequentemente segue uma sequência progressiva a partir de lesões precursoras microscópicas denominadas Neoplasias Intraepiteliais Pancreáticas (PanINs). Essas lesões refletem alterações displásicas graduais no epitélio dos ductos pancreáticos, classificadas de PanIN-1 (displasia de baixo grau) a PanIN-3 (carcinoma in situ). A identificação e compreensão desta via carcinogenética são essenciais para o desenvolvimento de estratégias futuras de rastreamento e detecção precoce em populações de risco.

A caracterização histológica acurada, portanto, não apenas classifica a neoplasia, mas também fornece informações prognósticas e preditivas essenciais para a individualização do tratamento do câncer de pâncreas.

Fatores de Risco, Etiopatogenia e Lesões Precursoras

A etiopatogenia do adenocarcinoma pancreático é reconhecidamente multifatorial, envolvendo uma complexa interação entre fatores ambientais, comportamentais e genéticos. A compreensão desses elementos é fundamental para a avaliação de risco e o desenvolvimento de estratégias preventivas.

Fatores de Risco Modificáveis

Diversos fatores de risco modificáveis estão associados ao desenvolvimento desta neoplasia. O tabagismo destaca-se como o fator modificável de maior impacto, aumentando significativamente o risco através da exposição a carcinógenos presentes no cigarro, que induzem mutações genéticas nas células pancreáticas, inflamação crônica e disfunção do sistema imunológico, favorecendo o desenvolvimento tumoral. Outros fatores relevantes incluem:

• Obesidade: Considerada um fator de risco estabelecido.
• Dieta: Padrões dietéticos ricos em gordura e carnes vermelhas podem aumentar o risco.
• Consumo excessivo de álcool: Associado a um risco elevado, muitas vezes mediado pela indução de pancreatite crônica.
• Sedentarismo: Contribui para o risco aumentado.
• Exposição a produtos químicos: Certas substâncias, como pesticidas e solventes industriais, foram implicadas como fatores de risco ocupacionais ou ambientais.

Fatores de Risco Não Modificáveis e Genéticos

Fatores não modificáveis também desempenham um papel crucial:

• História Familiar: A presença de casos de câncer de pâncreas em parentes de primeiro grau eleva o risco individual.
• Pancreatite Crônica: A inflamação crônica e o dano tecidual repetido associados à pancreatite crônica aumentam substancialmente o risco de adenocarcinoma pancreático. A inflamação persistente e a fibrose podem levar a alterações displásicas e subsequente transformação neoplásica. O risco é particularmente elevado em formas hereditárias de pancreatite, frequentemente associadas a mutações no gene PRSS1.
• Diabetes Mellitus: Especialmente o diabetes de longa data ou de início recente em indivíduos sem outros fatores de risco clássicos, está associado a um risco aumentado.
• Fatores Genéticos e Síndromes Hereditárias: Mutações germinativas em genes específicos e síndromes hereditárias aumentam a suscetibilidade ao adenocarcinoma pancreático:
  • Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, também relacionados ao risco de câncer de mama e ovário.
  • Mutações nos genes PALB2 e ATM.
  • Genes associados à Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário não polipóide).
  • Síndrome de Peutz-Jeghers, causada por mutações no gene STK11, que afeta a sinalização celular e a proliferação.
  • Fibrose Cística: Causada por mutações no gene CFTR. Pacientes com FC, especialmente aqueles com insuficiência pancreática exócrina, apresentam risco aumentado devido à inflamação crônica e alterações na secreção pancreática que criam um microambiente propício ao desenvolvimento tumoral.

Vias de Progressão e Lesões Precursoras

O desenvolvimento do adenocarcinoma pancreático frequentemente segue uma via de progressão a partir de lesões precursoras bem definidas. As Neoplasias Intraepiteliais Pancreáticas (PanINs) são as lesões precursoras mais comuns, representando uma sequência histopatológica de alterações displásicas no epitélio dos ductos pancreáticos menores. Essas lesões são classificadas em graus, refletindo a severidade da displasia:

• PanIN-1: Lesões com displasia de baixo grau (alterações mínimas).
• PanIN-2: Lesões com displasia de grau moderado.
• PanIN-3: Lesões com displasia de alto grau, considerado carcinoma in situ.

A progressão sequencial através destes graus de PanIN culmina no desenvolvimento do adenocarcinoma pancreático invasivo. Além das PanINs, outras lesões precursoras incluem o Tumor Mucinoso Papilífero Intraductal (TPMI/IPMN) e a Neoplasia Cística Mucinosa (NCM). A compreensão dessas vias de progressão é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de detecção precoce e intervenção.

Adicionalmente, em nível molecular, mutações somáticas em oncogenes e genes supressores de tumor são eventos cruciais. A ativação do oncogene KRAS é uma alteração precoce e quase universal. Mutações inativadoras nos genes supressores de tumor CDKN2A, TP53 e SMAD4 ocorrem subsequentemente e contribuem para a progressão tumoral e agressividade da doença.

Manifestações Clínicas: Sintomas Comuns e Sinais Específicos

A apresentação clínica do adenocarcinoma pancreático é frequentemente tardia e caracterizada por sintomas inespecíficos, o que contribui significativamente para o diagnóstico em estágios avançados. A sintomatologia Varia consideravelmente dependendo da localização anatômica do tumor, seu tamanho e estágio.

Sintomas Gerais Comuns

Diversos sintomas podem surgir, embora muitos não sejam exclusivos desta neoplasia:

• Dor Abdominal: Uma queixa prevalente, classicamente descrita como dor epigástrica ou em faixa, com irradiação frequente para o dorso.
• Perda de Peso Inexplicada: Um sinal de alarme significativo e comum.
• Anorexia: Redução ou perda do apetite.
• Fadiga: Astenia ou sensação de cansaço persistente.
• Náuseas e Vômitos: Podem ocorrer devido a diversos fatores, incluindo obstrução gástrica ou duodenal secundária à compressão ou invasão tumoral.
• Alterações do Hábito Intestinal: Incluindo diarreia ou constipação.
• Empachamento Pós-prandial: Sensação de plenitude gástrica precoce após as refeições.
• Pancreatite Aguda Recorrente: Especialmente sem uma causa etiológica óbvia, pode ser uma manifestação inicial.

Icterícia Obstrutiva

A icterícia obstrutiva é uma manifestação clínica cardinal, particularmente em tumores localizados na cabeça do pâncreas, devido à compressão ou invasão do ducto biliar comum (colédoco). Caracteriza-se por:

• Icterícia: Coloração amarelada progressiva da pele e escleras (icterícia colestática) pelo acúmulo de bilirrubina. Tumores da cabeça pancreática podem classicamente apresentar-se com icterícia indolor.
• Colúria: Urina de coloração escura (bilirrubinúria).
• Acolia Fecal: Fezes esbranquiçadas ou pálidas pela ausência de excreção biliar no intestino.
• Prurido: Coceira cutânea generalizada, atribuída à deposição de sais biliares na derme.
• Sinais de Colangite: Em alguns casos, podem ocorrer sinais de infecção da via biliar (febre, calafrios, dor abdominal) associados à obstrução.

Apresentação Conforme a Localização do Tumor

A localização anatômica do adenocarcinoma influencia a sintomatologia predominante:

• Cabeça do Pâncreas: Tumores nesta região tipicamente causam icterícia obstrutiva, colúria e acolia fecal de forma mais precoce.
• Corpo e Cauda do Pâncreas: Tumores nestas localizações tendem a permanecer clinicamente silenciosos por mais tempo, manifestando-se frequentemente em estágios mais avançados com dor abdominal e perda de peso como sintomas predominantes.

Diabetes Mellitus de Início Recente

O desenvolvimento de diabetes mellitus, particularmente em indivíduos idosos sem fatores de risco tradicionais (obesidade, história familiar) e/ou associado a perda ponderal significativa, deve levantar a suspeita de adenocarcinoma pancreático subjacente e motivar investigação diagnóstica direcionada.

Sinais Clínicos Específicos

Dois epônimos clássicos, embora não invariavelmente presentes, são relevantes:

• Sinal de Courvoisier-Terrier: Refere-se à detecção de uma vesícula biliar palpável, aumentada em volume e marcadamente *indolor*, em um paciente com icterícia obstrutiva. Este sinal é altamente sugestivo de uma obstrução neoplásica gradual do ducto biliar distal (e.g., adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma distal, ampuloma), que permite a distensão progressiva da vesícula sem processo inflamatório agudo. Distingue-se da obstrução litiásica (coledocolitíase), na qual a vesícula frequentemente se encontra cronicamente inflamada, fibrótica e não distensível/palpável, ou a obstrução aguda causa dor (colecistite).
• Síndrome de Trousseau (Tromboflebite Migratória): Uma manifestação paraneoplásica caracterizada por episódios recorrentes e migratórios de tromboflebite venosa superficial em diferentes localizações. Sua patogênese está relacionada à indução de um estado de hipercoagulabilidade sistêmica pela liberação de fatores pró-coagulantes pelas células neoplásicas.

Abordagem Diagnóstica: Imagem, Biópsia e Marcadores Tumorais

A confirmação diagnóstica e o estadiamento preciso do adenocarcinoma pancreático, utilizando o sistema TNM (Tumor, Nódulo, Metástase), são etapas cruciais que fundamentam a definição da estratégia terapêutica. A abordagem padrão envolve uma combinação sinérgica de exames de imagem avançados, avaliação histopatológica e análise de marcadores tumorais séricos.

Exames de Imagem

Os métodos de imagem são fundamentais no processo diagnóstico, permitindo não apenas a detecção da lesão primária, mas também a avaliação de sua extensão loco-regional, a identificação de metástases à distância e a determinação da ressecabilidade cirúrgica.

• Tomografia Computadorizada (TC): A TC multidetectora com contraste intravenoso, realizada com protocolo específico para pâncreas, constitui a principal modalidade de imagem inicial. Este exame permite a identificação e caracterização da massa tumoral, avalia a extensão local da doença, incluindo o envolvimento de estruturas vasculares críticas (artéria mesentérica superior, tronco celíaco, veia porta, veia mesentérica superior, artéria hepática comum), e detecta a presença de metástases à distância (hepáticas, peritoneais, pulmonares, linfonodais). A avaliação vascular é essencial para o estadiamento e para definir a ressecabilidade do tumor. A TC de tórax, abdômen e pelve é utilizada para o estadiamento completo.
• Ressonância Magnética (RM): A RM, frequentemente complementada pela Colangiopancreatografia por Ressonância Magnética (CPRM), funciona como um exame adjuvante à TC. Apresenta particular utilidade na caracterização de lesões pancreáticas indeterminadas na TC, na avaliação detalhada da arquitetura ductal (ducto pancreático principal e ductos biliares), na detecção de pequenas metástases hepáticas e na avaliação mais precisa da invasão vascular ou perineural.
• Ultrassonografia Endoscópica (USE): A USE (ou ecoendoscopia) proporciona imagens de alta resolução do pâncreas e das estruturas peripancreáticas, sendo superior à TC e RM na avaliação da extensão local do tumor (estadiamento T) e na detecção de linfonodos regionais suspeitos (estadiamento N). Sua principal aplicação reside na capacidade de guiar com precisão a Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF), permitindo a obtenção de material citológico ou histológico para confirmação diagnóstica definitiva, especialmente em lesões pequenas ou quando outros métodos foram inconclusivos.

Papel da Biópsia

A confirmação histopatológica através de biópsia é mandatória para o diagnóstico definitivo de adenocarcinoma pancreático. A USE com PAAF é o método preferencial para a obtenção de amostras teciduais.

No entanto, em um subgrupo selecionado de pacientes que apresentam lesões com características imagiológicas típicas de adenocarcinoma pancreático e são considerados candidatos à ressecção cirúrgica com intenção curativa (tumores potencialmente ressecáveis), a biópsia pré-operatória é frequentemente evitada. A justificativa para essa conduta reside na minimização dos riscos inerentes ao procedimento invasivo, que incluem a potencial disseminação de células tumorais ao longo do trajeto da agulha e o risco de indução de pancreatite aguda. Nesses casos, o diagnóstico definitivo é estabelecido através da análise histopatológica da peça cirúrgica obtida durante a ressecção pancreática.

Marcadores Tumorais

Embora relevantes no manejo clínico, os marcadores tumorais séricos possuem limitações significativas como ferramentas de diagnóstico primário ou rastreamento populacional devido à sua sensibilidade e especificidade insuficientes.

• CA 19-9: O Antígeno Carboidrato 19-9 é o marcador tumoral mais utilizado no contexto do adenocarcinoma pancreático. Sua principal aplicação clínica reside no monitoramento da resposta ao tratamento (quimioterapia, radioterapia, cirurgia) e na detecção precoce de recidiva da doença após terapia com intenção curativa. A dinâmica dos níveis de CA 19-9 pode ter valor prognóstico, e níveis séricos muito elevados podem sugerir a presença de doença metastática ou micrometástases ocultas. Contudo, é crucial reconhecer suas limitações: (1) Baixa especificidade, pois pode estar elevado em diversas outras condições malignas e benignas; (2) A obstrução biliar interfere na excreção do CA 19-9, levando a elevações falsamente aumentadas e dificultando sua interpretação clínica nesses pacientes; (3) Indivíduos com fenótipo sanguíneo Lewis (a-b-) negativo (cerca de 5-10% da população) são geneticamente incapazes de sintetizar o antígeno CA 19-9, resultando em níveis indetectáveis mesmo na presença de doença avançada.
• CEA (Antígeno Carcinoembrionário): O CEA é outro marcador que pode encontrar-se elevado no adenocarcinoma pancreático, porém é consideravelmente menos específico que o CA 19-9. Seus níveis podem aumentar em uma ampla gama de neoplasias e também em condições inflamatórias e em tabagistas. Pode ter algum valor auxiliar quando avaliado em conjunto com o CA 19-9 e os achados clínicos e de imagem, e também pode ser utilizado no monitoramento da doença.

Outros marcadores tumorais estão em estudo, mas ainda não são amplamente utilizados na prática clínica rotineira.

Considerações sobre Rastreamento e CPRE

Dada a baixa prevalência e a falta de testes com acurácia suficiente, não há recomendação para o rastreamento populacional do adenocarcinoma pancreático. Programas de vigilância ou rastreamento podem ser considerados apenas para indivíduos pertencentes a grupos de altíssimo risco, conforme detalhado na seção sobre fatores de risco.

A Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica (CPRE) é utilizada principalmente para aliviar a icterícia obstrutiva através da colocação de stent biliar, desempenhando um papel terapêutico paliativo, e não diagnóstico primário ou de ressecção tumoral.

Estadiamento TNM e Critérios de Ressecabilidade

O estadiamento preciso do adenocarcinoma pancreático, consoante o sistema TNM da AJCC (American Joint Committee on Cancer), é essencial para determinar o prognóstico e delinear a estratégia terapêutica. Este sistema avalia a extensão do tumor primário (T), o acometimento linfonodal regional (N) e a presença de metástases à distância (M), classificando a doença em estádios clínicos.

Com base no estadiamento, particularmente na avaliação da extensão loco-regional e presença de metástases, os tumores são categorizados quanto à sua ressecabilidade, um fator determinante para a possibilidade de tratamento cirúrgico com intenção curativa.

Classificação da Ressecabilidade

A avaliação da ressecabilidade estratifica os tumores em três categorias principais:

• Ressecável: Tumor passível de remoção cirúrgica completa com margens microscopicamente livres (ressecção R0), que representa a única modalidade com potencial curativo. Critérios incluem:
  • Ausência de metástases à distância (M0).
  • Ausência de envolvimento tumoral da Artéria Mesentérica Superior (AMS), Tronco Celíaco (TC) ou Artéria Hepática Comum (AHC).
  • Permite-se contato ou envolvimento da Veia Mesentérica Superior (VMS) ou Veia Porta (VP) apenas se a reconstrução vascular for tecnicamente viável.

  É importante notar que mesmo após uma ressecção R0, a taxa de sobrevida em 5 anos permanece limitada (aproximadamente 20-30%), o que justifica a indicação de terapia adjuvante para controle de micrometástases.

• Irressecável: A remoção cirúrgica completa não é tecnicamente viável ou oncologicamente benéfica. Indica doença localmente avançada (sem metástases) ou metastática (com metástases). Critérios incluem:
  • Presença de metástases à distância (M1 – Estádio IV), como em fígado, peritônio, pulmões ou linfonodos não regionais.
  • Envolvimento arterial crítico: contato tumoral com AMS, TC ou AHC > 180° da circunferência vascular, ou invasão da aorta.
  • Oclusão ou trombose da VMS/VP sem possibilidade técnica de reconstrução vascular segura.
  • Contato tumoral com o ramo venoso de drenagem jejunal mais proximal à VMS.
• Borderline Ressecável: Categoria intermediária onde a ressecabilidade é incerta ou tecnicamente desafiadora. A terapia neoadjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia pré-operatória) é frequentemente empregada com o objetivo de reduzir o tumor (‘downstaging’) e aumentar a probabilidade de uma ressecção R0 subsequente. Critérios incluem:
  • Contato venoso (VMS/VP) que exige ressecção e reconstrução vascular complexa, mas tecnicamente factível.
  • Contato arterial (AMS, TC, AHC) ≤ 180° da circunferência vascular, sem evidência de deformidade ou encasamento completo do vaso.

  A abordagem neoadjuvante visa erradicar micrometástases e otimizar as condições locais para a cirurgia.

A correta classificação da ressecabilidade é, portanto, um passo crucial que orienta a seleção das modalidades terapêuticas apropriadas, incluindo cirurgia, tratamento neoadjuvante, adjuvante ou estratégias paliativas para doença irressecável.

Tratamento do Adenocarcinoma Pancreático Ressecável

A abordagem terapêutica do adenocarcinoma pancreático classificado como ressecável tem como pilar central a ressecção cirúrgica, sendo esta a única modalidade com potencial curativo. A seleção do procedimento cirúrgico é determinada primariamente pela localização anatômica do tumor, visando sempre a obtenção de margens cirúrgicas microscopicamente livres de neoplasia (ressecção R0).

Procedimentos Cirúrgicos Padrão

Os principais procedimentos para tumores ressecáveis são:

• Duodenopancreatectomia (DPC ou Cirurgia de Whipple): Considerado o tratamento cirúrgico padrão-ouro para tumores ressecáveis localizados na cabeça do pâncreas, bem como para ampulomas e tumores do duodeno distal. A DPC clássica compreende a remoção da cabeça pancreática, duodeno, porção distal do estômago (embora variantes com preservação pilórica sejam comuns), vesícula biliar e o ducto biliar comum. A reconstrução do trânsito alimentar e biliopancreático envolve anastomoses do remanescente pancreático, da via biliar e do estômago (ou duodeno) ao jejuno. Em situações onde há envolvimento venoso da veia porta (VP) ou veia mesentérica superior (VMS) considerado ressecável, a ressecção e reconstrução vascular podem ser necessárias para assegurar a ressecção R0.
• Pancreatectomia Distal: Indicada para tumores ressecáveis situados no corpo ou na cauda do pâncreas. O procedimento consiste na remoção do segmento pancreático afetado. A decisão de realizar esplenectomia concomitantemente (pancreatectomia distal com esplenectomia) depende da relação do tumor com os vasos esplênicos e da avaliação do risco de metástases linfonodais no hilo esplênico.
• Pancreatectomia Total: Procedimento menos frequente, reservado para casos selecionados onde o tumor envolve difusamente o órgão ou quando necessário para obter margens livres.

Complicações Cirúrgicas da Duodenopancreatectomia

A DPC é uma cirurgia de grande porte associada a um risco considerável de complicações pós-operatórias. As mais relevantes incluem:

• Fístula Pancreática: Vazamento de secreção pancreática pela anastomose pancreatojejunal, sendo a complicação mais frequente e potencialmente grave.
• Retardo do Esvaziamento Gástrico (REG): Dificuldade na motilidade gástrica pós-operatória, levando à intolerância alimentar.
• Hemorragia Pós-operatória: Pode ser intra-abdominal ou intraluminal.
• Complicações Infecciosas: Incluem infecção de sítio cirúrgico e abscessos intra-abdominais.
• Pancreatite Aguda do Remanescente: Inflamação do pâncreas restante.
• Diabetes Mellitus: Pode surgir ou piorar devido à redução da massa de células beta.
• Má Absorção / Insuficiência Exócrina: Decorrente da ressecção pancreática e alterações na digestão.

Terapia Adjuvante Pós-Ressecção

Mesmo após uma ressecção cirúrgica considerada curativa (R0), o adenocarcinoma pancreático apresenta um alto risco de recidiva local e à distância devido à frequente presença de micrometástases. Por isso, a terapia adjuvante é componente essencial do tratamento. A quimioterapia adjuvante é o padrão estabelecido, administrada após a recuperação cirúrgica, com o objetivo de erradicar células tumorais residuais e melhorar a sobrevida global e livre de doença. Os regimes quimioterápicos mais utilizados incluem FOLFIRINOX (uma combinação de 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecano e oxaliplatina) ou esquemas baseados em gencitabina (seja em monoterapia ou combinada com outros agentes como nab-paclitaxel ou capecitabina), sendo a escolha baseada nas condições clínicas do paciente, perfil de toxicidade e protocolos institucionais. A radioterapia adjuvante pode ser considerada em cenários específicos, como em casos de margens cirúrgicas comprometidas (R1) ou envolvimento linfonodal extenso, embora seu benefício e indicações precisas sejam ainda objeto de discussão na literatura.

Tratamento do Adenocarcinoma Borderline Ressecável e Localmente Avançado

O manejo terapêutico do adenocarcinoma pancreático classificado como borderline ressecável ou localmente avançado (irressecável na ausência de metástases à distância) representa um desafio particular, sendo a sua classificação determinada primariamente pela extensão do envolvimento de estruturas vasculares críticas, conforme detalhado nos critérios de estadiamento e ressecabilidade. Para estes casos, a terapia neoadjuvante assume um papel central na estratégia de tratamento.

Estratégia Neoadjuvante: Objetivos e Abordagens

O tratamento neoadjuvante, que consiste na administração de quimioterapia, isoladamente ou combinada com radioterapia, antes de uma potencial intervenção cirúrgica, é fundamental para pacientes com doença borderline ressecável ou localmente avançada. Os principais objetivos desta abordagem pré-operatória incluem:

• Downstaging Tumoral: Reduzir as dimensões e a extensão local do tumor primário.
• Esterilização das Margens Cirúrgicas: Aumentar a probabilidade de obter margens livres de neoplasia (ressecção R0), particularmente na interface com os vasos sanguíneos envolvidos.
• Otimização da Taxa de Ressecção R0: Melhorar significativamente as chances de uma ressecção cirúrgica completa, um fator prognóstico essencial para a sobrevida a longo prazo.
• Tratamento Sistêmico Precoce: Erradicar ou controlar micrometástases ocultas precocemente no curso da doença.

Regimes quimioterápicos como o FOLFIRINOX são frequentemente utilizados neste cenário devido à sua eficácia comprovada. A radioterapia pode ser associada à quimioterapia, especialmente para melhorar o controle local.

A decisão de proceder com terapia neoadjuvante é tomada em contexto multidisciplinar, após avaliação criteriosa do estadiamento por imagem e das condições clínicas do paciente. Após a conclusão do tratamento neoadjuvante, o paciente é reestadiado para avaliar a resposta tumoral e determinar a viabilidade da ressecção cirúrgica.

Manejo Após Terapia Neoadjuvante

Para pacientes com doença borderline ressecável ou aqueles com doença localmente avançada que apresentam resposta favorável à terapia neoadjuvante (downstaging), tornando o tumor passível de ressecção, a cirurgia com intenção curativa é realizada, seguida geralmente por quimioterapia adjuvante.

Nos casos em que o tumor permanece irressecável após a terapia neoadjuvante, ou para pacientes que não são candidatos cirúrgicos, o tratamento visa o controle da doença e a paliação dos sintomas. A quimioterapia sistêmica (com regimes como FOLFIRINOX ou baseados em gencitabina) e/ou a radioterapia podem ser mantidas ou iniciadas com intenção paliativa, buscando prolongar a sobrevida e manter a qualidade de vida.

Tratamento do Adenocarcinoma Pancreático Irressecável ou Metastático e Manejo Paliativo

Para pacientes com adenocarcinoma pancreático classificado como irressecável (localmente avançado não passível de ressecção) ou metastático (estádio IV), a abordagem terapêutica possui intenção primariamente paliativa. O foco principal visa o controle do crescimento tumoral, o alívio sintomático, a prolongação da sobrevida e a otimização da qualidade de vida do paciente.

A quimioterapia sistêmica é a principal modalidade terapêutica. Regimes como FOLFIRINOX (5-fluorouracil, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina) ou a combinação de gencitabina com nab-paclitaxel são frequentemente utilizados em primeira linha. A radioterapia pode ser empregada para controle local em casos selecionados de doença localmente avançada irressecável, ou como tratamento paliativo para sintomas específicos, como dor refratária. Outras opções de tratamento paliativo incluem terapia alvo (quando aplicável) e terapias de suporte. A decisão sobre a melhor abordagem deve ser individualizada, considerando o estágio da doença, as condições clínicas do paciente, comorbidades, perfil de toxicidade esperado e os desejos do paciente.

Manejo Paliativo das Complicações

A progressão da doença frequentemente leva a complicações que exigem intervenção específica:

• Manejo da Icterícia Obstrutiva: Complicação comum, especialmente em tumores cefálicos, requerendo drenagem biliar para alívio da icterícia, colúria, acolia fecal e prurido. As abordagens incluem:
  • Drenagem Biliar Endoscópica (via CPRE): Considerada a primeira linha devido à menor morbidade. Realizada através da colocação de próteses (stents) plásticas ou metálicas autoexpansíveis.
  • Drenagem Transparieto-hepática Percutânea (DTPH): Alternativa em caso de falha ou impossibilidade técnica da CPRE.
  • Derivação Biliodigestiva Cirúrgica: Reservada para falhas das técnicas anteriores ou em cenários cirúrgicos específicos.

  A escolha da técnica depende da localização e extensão da obstrução, da experiência do centro e das condições clínicas do paciente.

• Manejo da Obstrução Duodenal: A compressão ou invasão duodenal pode causar náuseas, vômitos e intolerância alimentar. As opções de manejo são:
  • Implantação Endoscópica de Stent Duodenal: Método menos invasivo para restaurar a patência.
  • Derivação Cirúrgica (Gastrojejunostomia): Bypass cirúrgico do estômago para o jejuno.

  A escolha entre as abordagens é individualizada, baseada na expectativa de vida, presença de ascite ou carcinomatose peritoneal e expertise local. A gastrojejunostomia profilática não é recomendada devido à sua morbimortalidade associada.

A integração precoce e contínua dos cuidados paliativos é fundamental no manejo desses pacientes, garantindo uma abordagem holística que contemple não apenas o controle dos sintomas físicos, mas também o suporte psicossocial, emocional e espiritual.

Prognóstico, Implicações Genéticas e Complicações Sistêmicas do Adenocarcinoma Pancreático

Conforme estabelecido, o adenocarcinoma pancreático carrega um prognóstico geralmente reservado, primariamente devido ao diagnóstico em fases avançadas. Fatores cruciais que modulam o prognóstico incluem o estadiamento TNM final, o grau de diferenciação histológica e o status linfonodal. Mesmo nos casos submetidos à ressecção cirúrgica com intenção curativa e margens livres (R0), a sobrevida a longo prazo permanece um desafio significativo, com taxas de sobrevida em 5 anos historicamente limitadas.

Implicações das Mutações Genéticas

A carcinogênese pancreática é impulsionada por um acúmulo de alterações genéticas somáticas. Mutações específicas, notadamente a ativação do oncogene KRAS e a inativação dos genes supressores de tumor TP53, CDKN2A e SMAD4, são eventos frequentes e fundamentais. A identificação dessas alterações moleculares no tecido tumoral está se tornando progressivamente relevante, possuindo implicações potenciais não apenas para a estratificação prognóstica individualizada, mas também para o embasamento de estratégias terapêuticas direcionadas e, potencialmente, para o auxílio diagnóstico, embora a aplicação clínica rotineira de muitas terapias-alvo ainda esteja em desenvolvimento.

Complicações Vasculares e Sistêmicas

A progressão local do adenocarcinoma pancreático frequentemente resulta em comprometimento de estruturas vasculares essenciais adjacentes, como a veia porta (VP), veia mesentérica superior (VMS), artéria mesentérica superior (AMS) e tronco celíaco (TC). Este envolvimento vascular é um determinante primário da ressecabilidade cirúrgica, conforme detalhado nos critérios de estadiamento. As consequências clínicas desse envolvimento podem ser graves e incluem:

• Trombose da Veia Porta ou Mesentérica Superior: Obstrução do fluxo venoso portal.
• Hipertensão Portal Segmentar: Aumento da pressão no sistema portal devido à obstrução.
• Isquemia Intestinal: Comprometimento do suprimento sanguíneo para o intestino, especialmente em casos de envolvimento arterial.
• Hemorragia Digestiva: Frequentemente secundária ao desenvolvimento de varizes gastroesofágicas ou duodenais devido à hipertensão portal.

Adicionalmente, o adenocarcinoma pancreático pode induzir complicações sistêmicas, como a síndrome de Trousseau (tromboflebite migratória). Esta manifestação paraneoplásica é atribuída à produção e liberação de fatores pró-coagulantes pelas células neoplásicas, resultando em um estado de hipercoagulabilidade sistêmica e aumento do risco de eventos tromboembólicos.