Classificação Abrangente dos TNEs: Funcionalidade, Grau e Genética

Uma classificação precisa dos Tumores Neuroendócrinos (TNEs) é imperativa para o estadiamento, prognóstico e definição da estratégia terapêutica. Essa classificação é multifatorial, englobando a funcionalidade hormonal, a diferenciação celular, o grau histológico de agressividade e, de acordo com as diretrizes mais recentes, as características genéticas subjacentes.

Classificação Funcional

Uma distinção primária baseia-se na capacidade do tumor de secretar hormônios biologicamente ativos em quantidades suficientes para causar síndromes clínicas:

• TNEs Funcionais: Caracterizam-se pela hipersecreção hormonal que culmina em síndromes clínicas específicas. Exemplos notórios incluem a Síndrome de Cushing associada à secreção ectópica de ACTH e a Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), resultante da produção excessiva de gastrina por um gastrinoma.
• TNEs Não Funcionais: Estes tumores não produzem hormônios em níveis que provoquem síndromes clínicas evidentes, embora possam secretar peptídeos ou hormônios detectáveis por métodos laboratoriais. Frequentemente, seu diagnóstico advém do efeito de massa tumoral sobre estruturas adjacentes ou como achados incidentais.

Classificação Histopatológica e Graduação

A avaliação histopatológica é crucial e considera múltiplos aspectos, incluindo o sítio de origem (discutido anteriormente), a diferenciação e o grau:

• Diferenciação Celular: Os TNEs são divididos em bem diferenciados e pouco diferenciados. Os pouco diferenciados são denominados Carcinomas Neuroendócrinos (NECs). Esta distinção reflete comportamentos biológicos e respostas terapêuticas distintas.
• Graduação (Aplicável aos TNEs Bem Diferenciados): Os TNEs bem diferenciados são subgraduados em G1, G2 e G3 com base no seu potencial proliferativo. Este é determinado quantitativamente pelo índice mitótico (contagem de mitoses por área específica) e pelo índice de proliferação celular Ki-67 (percentual de células positivas para a proteína Ki-67, um marcador de ciclo celular). Tumores com índice mitótico e/ou Ki-67 mais elevados são classificados como G3, indicando maior agressividade.
• Carcinomas Neuroendócrinos (NECs): Por definição, os NECs são considerados neoplasias de alto grau devido à sua natureza pouco diferenciada, independentemente dos índices mitótico e Ki-67.

Perspectiva da OMS (2019) e Base Genética

A 5ª edição da Classificação de Tumores da Organização Mundial da Saúde (OMS), publicada em 2019, consolidou a importância da diferenciação entre TNEs bem diferenciados e NECs pouco diferenciados, integrando também achados genéticos. Observa-se que TNEs bem diferenciados frequentemente carregam mutações em genes como MEN1, DAXX e ATRX. Em contrapartida, os NECs pouco diferenciados caracteristicamente exibem mutações nos genes supressores de tumor TP53 ou RB1, reforçando sua classificação como uma entidade biológica distinta e de alto grau.

Além das mutações distintivas entre TNEs bem diferenciados e NECs, alterações genéticas adicionais desempenham um papel, especialmente em síndromes hereditárias associadas aos TNEs. Mutações em genes como VHL, TSC1/TSC2 e PTEN são exemplos de alterações encontradas em contextos sindrômicos específicos, sublinhando a importância da genética na tumorigênese dos TNEs.

Neste sistema classificatório, o índice Ki-67 permanece como um marcador prognóstico e de proliferação celular fundamental. A proteína Ki-67 está presente no núcleo de células em fases ativas do ciclo celular. Portanto, um índice Ki-67 elevado indica uma fração de crescimento tumoral aumentada, o que geralmente se correlaciona com um comportamento biológico mais agressivo e um pior prognóstico nos TNEs.

Gastrinoma e Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE): Fisiopatologia e Diagnóstico

O gastrinoma é um tumor neuroendócrino que se caracteriza pela secreção ectópica e excessiva de gastrina. Fisiologicamente, a gastrina estimula as células parietais gástricas a produzirem ácido clorídrico (HCl). No contexto patológico do gastrinoma, a hipersecreção autônoma e não regulada deste hormônio leva a uma produção exacerbada de HCl, constituindo o pilar fisiopatológico da Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE).

Fisiopatologia da Hipersecreção Gástrica Ácida

A SZE é clinicamente definida pela tríade de hipersecreção gástrica ácida, desenvolvimento de úlceras pépticas graves (frequentemente múltiplas e/ou em localizações atípicas) e a presença de um gastrinoma, mais comumente de origem duodenal ou pancreática (não-beta). A exposição contínua ao excesso de gastrina promove hiperplasia das células parietais e um consequente aumento significativo da massa celular secretora de ácido. Isso resulta em níveis basais e estimulados de secreção ácida marcadamente elevados, criando um ambiente intraluminal de extrema acidez que desencadeia as manifestações clínicas da síndrome.

Manifestações Clínicas

As consequências clínicas da hipersecreção ácida gástrica na SZE são proeminentes e podem incluir:

• Úlceras Pépticas: Constituem a manifestação mais prevalente, sendo frequentemente múltiplas, localizadas em sítios atípicos (como pós-bulbar ou jejunal) e caracterizadas pela refratariedade ao tratamento antiulceroso convencional. Complicações como hemorragia digestiva alta e perfuração podem ocorrer.
• Diarreia: Resulta do grande volume de fluido ácido que alcança o duodeno, levando à inativação de enzimas pancreáticas (notadamente a lipase) e causando dano direto à mucosa intestinal. Isso pode culminar em má absorção de nutrientes e esteatorreia.
• Dor Abdominal: Frequentemente associada à presença das úlceras pépticas.
• Refluxo Gastroesofágico (RGE): O ambiente persistentemente ácido pode exacerbar ou induzir sintomas de RGE.

É fundamental considerar que aproximadamente 20-30% dos gastrinomas surgem no contexto da Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 (NEM1), uma síndrome autossômica dominante. Nesses pacientes, torna-se imperativa a investigação de outras manifestações associadas à NEM1, como o hiperparatireoidismo primário.

Localização e Características do Gastrinoma

Embora possam originar-se em diversas localizações, os gastrinomas são predominantemente encontrados na parede do duodeno (especialmente nas porções proximal e média) e no pâncreas. Localizações menos comuns englobam linfonodos peripancreáticos e, raramente, o estômago. Caracteristicamente, estes tumores são frequentemente pequenos, o que pode dificultar sua localização por métodos de imagem convencionais.

Diagnóstico Bioquímico

A confirmação diagnóstica da SZE apoia-se na demonstração inequívoca de hipersecreção ácida associada a níveis elevados de gastrina sérica em jejum. A presença de níveis de gastrina superiores a 1000 pg/mL em um paciente com pH gástrico documentadamente inferior a 2 é considerada virtualmente diagnóstica.

Para pacientes com níveis de gastrina sérica elevados, porém em faixa intermediária (geralmente entre 110-1000 pg/mL), o teste de estimulação com secretina é um passo diagnóstico crucial. Em indivíduos normais, a administração intravenosa de secretina suprime a liberação de gastrina. Contudo, em portadores de gastrinoma, ocorre uma resposta paradoxal, com um aumento significativo (> 200 pg/mL acima do valor basal) nos níveis séricos de gastrina, confirmando o diagnóstico de SZE.

Síndrome do Glucagonoma: Etiologia, Manifestações Clínicas, Diagnóstico e Tratamento

A Síndrome do Glucagonoma é uma síndrome paraneoplásica rara, associada a um tumor neuroendócrino (TNE) secretor de glucagon, tipicamente localizado no pâncreas.

Etiopatogenia

A hipersecreção sustentada e autônoma de glucagon por este TNE desencadeia uma cascata de eventos metabólicos sistêmicos. Os níveis suprafisiológicos de glucagon promovem intensamente a glicogenólise e a gliconeogênese hepáticas, resultando em hiperglicemia. Adicionalmente, o glucagon exerce efeitos catabólicos significativos, induzindo o catabolismo proteico e a lipólise.

Manifestações Clínicas

O quadro clínico da Síndrome do Glucagonoma é característico, sendo o Eritema Necrolítico Migratório (ENM) a manifestação cutânea patognomônica e frequentemente o indício diagnóstico inicial. Outros componentes relevantes da síndrome incluem:

• Eritema Necrolítico Migratório (ENM): Dermatose paraneoplásica distinta, manifestando-se como placas eritematosas que podem progredir para bolhas e erosões. Apresenta predileção por áreas intertriginosas, períneo, extremidades e região perioral. Seu padrão clínico migratório, com fases de exacerbação e remissão, é notável. Histopatologicamente, observa-se necrose da epiderme superficial, inflamação perivascular e, por vezes, espongiose.
• Diabetes Mellitus: A hiperglicemia crônica, secundária à ação do glucagon, frequentemente leva ao desenvolvimento de diabetes mellitus, geralmente de intensidade leve a moderada.
• Perda de Peso: O estado hipercatabólico e a possível má absorção contribuem para uma perda ponderal acentuada.
• Anemia: Anemia normocítica e normocrômica é um achado frequente, de etiologia multifatorial.
• Manifestações Orofaciais: Glossite e queilite angular podem ocorrer.
• Sintomas Gastrointestinais: Diarreia pode fazer parte do quadro.
• Sintomas Neuropsiquiátricos: Embora menos comuns, podem ocorrer alterações neurológicas ou psiquiátricas.

Diagnóstico

A hipótese diagnóstica da Síndrome do Glucagonoma é levantada com base nos achados clínicos, especialmente na identificação do ENM. A confirmação laboratorial requer a demonstração de níveis séricos elevados de glucagon, com a coleta realizada em condições de jejum. Uma vez confirmada a hipersecreção de glucagon, a localização do tumor primário e a avaliação de metástases são essenciais, utilizando-se exames de imagem como Tomografia Computadorizada (TC), Ressonância Magnética (RM) ou cintilografia com análogos da somatostatina.

Tratamento

A abordagem terapêutica da Síndrome do Glucagonoma visa a ressecção do tumor e o controle dos sintomas.

• Tratamento Curativo: A ressecção cirúrgica completa do tumor é o tratamento primário e potencialmente curativo, quando a doença é localizada e ressecável.
• Tratamento de Doença Avançada: Em casos de doença metastática ou irressecável, o foco é o controle sintomático e da progressão tumoral. Opções incluem:
  • Análogos da somatostatina (octreotida, lanreotida): Para controle dos sintomas hormonais e efeito antiproliferativo.
  • Quimioterapia sistêmica.
  • Terapia-alvo molecular.
  • Radioembolização hepática (para metástases hepáticas).
  • Terapia com radionuclídeos ligados a receptores de peptídeos (PRRT).
• Manejo das Manifestações: O tratamento do ENM pode requerer o uso de emolientes, corticosteroides (tópicos ou sistêmicos), suplementação de zinco e aminoácidos. O controle glicêmico adequado é fundamental nos pacientes com diabetes mellitus associado.

TNEs do Apêndice: Características e Abordagem Cirúrgica

Os tumores neuroendócrinos (TNEs) que se originam no apêndice cecal representam uma subcategoria relativamente incomum dentro do espectro dos TNEs gastrointestinais. Uma característica epidemiológica notável é a frequência com que seu diagnóstico ocorre de forma incidental, geralmente após a análise histopatológica de espécimes de apendicectomia realizados devido a quadros de apendicite aguda. Na maioria dos casos, os TNEs apendiculares são neoplasias bem diferenciadas, de baixo grau histológico (G1), o que geralmente se traduz em um comportamento biológico indolente e um prognóstico favorável.

Estratégias Cirúrgicas Baseadas em Fatores Prognósticos

A ressecção cirúrgica constitui a principal abordagem terapêutica para os TNEs apendiculares localizados. Contudo, a extensão da cirurgia necessária (apendicectomia simples versus hemicolectomia direita) é determinada por uma avaliação criteriosa de fatores prognósticos intrínsecos ao tumor, que incluem:

• Dimensão tumoral.
• Localização precisa no apêndice (ponta versus base).
• Presença ou ausência de invasão do mesoapêndice.
• Status das margens cirúrgicas na base do apêndice (em caso de apendicectomia).

Com base nestes fatores, as recomendações cirúrgicas são estratificadas:

• Apendicectomia Simples: Considerada procedimento curativo e suficiente para TNEs apendiculares com diâmetro inferior a 1-2 cm, confinados à ponta do apêndice, sem evidência de invasão do mesoapêndice e com margens cirúrgicas livres na base apendicular.
• Hemicolectomia Direita: Indicada para tumores com diâmetro superior a 2 cm, independentemente da localização, ou para tumores localizados na base do apêndice (mesmo que menores), ou ainda na presença de invasão do mesoapêndice. Este procedimento mais radical objetiva garantir uma ressecção oncológica completa, incluindo a remoção adequada dos linfonodos regionais para estadiamento e controle locorregional, minimizando assim o risco de recidiva. A realização de linfadenectomia associada durante a hemicolectomia é particularmente importante em casos com fatores de risco para metástases linfonodais, como tamanho tumoral elevado e profundidade de invasão.

A avaliação pré-operatória por métodos de imagem, como Tomografia Computadorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM), desempenha um papel na detecção de eventual doença metastática e pode auxiliar na decisão sobre a extensão cirúrgica apropriada, especialmente na suspeita de tumores maiores ou com características invasivas.

Diagnóstico por Imagem e Papel dos Receptores de Somatostatina

O diagnóstico, estadiamento e planejamento terapêutico dos tumores neuroendócrinos (TNEs) são fortemente dependentes de métodos de imagem que integram informações anatômicas e funcionais. Um componente central, especialmente para TNEs gastrointestinais e pancreáticos (TNEs-GI e TNEs-P), é a frequente expressão de receptores de somatostatina (SSTRs) na superfície das células tumorais, que servem como alvos para diagnóstico e terapia.

Imagem Funcional Baseada em Receptores de Somatostatina

A presença de SSTRs permite a utilização de técnicas de imagem molecular direcionadas:

• Cintilografia com Análogos da Somatostatina (OctreoScan): Utiliza análogos da somatostatina marcados com radioisótopos (geralmente índio-111). A ligação do radiofármaco aos SSTRs permite a visualização do tumor primário e metástases. As indicações incluem a localização de tumores ocultos, detecção de doença metastática e avaliação da densidade de SSTRs. É crucial notar que TNEs com baixa expressão de SSTRs, como tipicamente ocorre nos insulinomas, podem não ser bem visualizados por este método.
• PET-CT com Análogos da Somatostatina Marcados com Gálio-68 (Ga-68 DOTATATE/DOTATOC/DOTANOC): Esta técnica representa um avanço significativo, oferecendo maior sensibilidade e resolução espacial comparada à cintilografia. Combina a informação funcional da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), que detecta a captação do análogo marcado com Ga-68, com os detalhes anatômicos da Tomografia Computadorizada (TC).

Implicações Terapêuticas da Expressão de SSTRs: A demonstração de expressão de SSTRs através dessas modalidades de imagem funcional não é apenas diagnóstica, mas também possui valor preditivo. Uma alta captação do radiofármaco indica que o tumor é um candidato potencial para terapias que visam esses receptores, como o uso de análogos da somatostatina (Octreotida, Lanreotida) para controle sintomático e inibição do crescimento tumoral, e a Terapia com Radionuclídeos Marcados com Receptor de Peptídeo (PRRT).

Modalidades de Imagem Anatômica e Híbrida

A avaliação por imagem se completa com modalidades que fornecem detalhes estruturais e a integração anatômico-funcional:

• Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Magnética (RM): São fundamentais para a avaliação anatômica inicial e de seguimento, detalhando a lesão primária, a invasão de estruturas adjacentes e a presença de metástases, particularmente em linfonodos e fígado, contribuindo decisivamente para o estadiamento.
• SPECT-CT (Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único acoplada à TC): A fusão das imagens funcionais da cintilografia (SPECT) com as imagens anatômicas da TC (SPECT-CT) aprimora a precisão da localização das lesões identificadas pela captação do radiofármaco, permitindo uma correlação anátomo-funcional mais acurada do que a cintilografia isolada.

A abordagem ótima para o diagnóstico e manejo dos TNEs envolve a integração criteriosa destas diferentes modalidades de imagem, considerando as características individuais do tumor e do paciente, para assegurar um estadiamento preciso e um planejamento terapêutico adequado.

Abordagens Terapêuticas para Tumores Neuroendócrinos

O tratamento dos tumores neuroendócrinos (TNEs) exige uma abordagem multidisciplinar e individualizada, fundamentada nas características intrínsecas do tumor, como localização primária, grau de diferenciação histológica (incluindo índice Ki-67 e contagem mitótica), estadiamento da doença, funcionalidade hormonal e sintomatologia associada.

Tratamento Cirúrgico

A ressecção cirúrgica é a principal modalidade terapêutica com potencial curativo para TNEs localizados e deve ser sempre considerada. A extensão do procedimento varia conforme as características do tumor e seu sítio de origem, podendo envolver desde ressecções locais (como apendicectomia para tumores apendiculares de baixo risco) até procedimentos mais extensos (como hemicolectomias ou ressecções pancreáticas), frequentemente incluindo linfadenectomia regional para estadiamento e controle oncológico adequados. A cirurgia é fundamental também para o controle de TNEs funcionantes ressecáveis (ex: gastrinomas, glucagonomas) e pode ser considerada para ressecção de metástases, quando factível.

Análogos da Somatostatina (SSAs)

A administração de análogos sintéticos da somatostatina, como octreotida e lanreotida, é uma pedra angular no tratamento de TNEs bem diferenciados (G1/G2), particularmente os de origem gastroenteropancreática (TNEs-GEP). Esses fármacos ligam-se aos receptores de somatostatina (SSTRs) expressos pelas células tumorais, exercendo um duplo efeito: controle dos sintomas decorrentes da hipersecreção hormonal em TNEs funcionantes (como nas síndromes carcinoide e de Zollinger-Ellison) e inibição da proliferação tumoral (efeito antiproliferativo), retardando a progressão da doença.

Terapia-Alvo Molecular

Para pacientes com TNEs bem diferenciados, avançados, metastáticos ou irressecáveis, especialmente os de origem pancreática que progrediram a outras terapias, as terapias-alvo moleculares constituem opções validadas. O everolimus, um inibidor da via mTOR, e o sunitinib, um inibidor de tirosina quinase multi-alvo (incluindo VEGFR e PDGFR), demonstraram eficácia em prolongar a sobrevida livre de progressão nesses cenários.

Quimioterapia Citotóxica

A quimioterapia sistêmica é reservada principalmente para TNEs de alto grau (TNE-G3), carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (NECs) – que são intrinsecamente mais agressivos – e para TNEs bem diferenciados que demonstraram progressão tumoral a despeito de outras linhas terapêuticas. Os regimes quimioterápicos variam, mas podem incluir agentes como estreptozocina (histórica para TNEs pancreáticos), doxorrubicina, cisplatina e etoposido, frequentemente em combinações.

Terapia com Radionuclídeos Ligados a Peptídeos (PRRT)

A PRRT representa uma forma de terapia direcionada que utiliza análogos da somatostatina acoplados a radionuclídeos emissores de radiação (como Lutécio-177 ou Ítrio-90). Estes radiofármacos ligam-se seletivamente aos SSTRs nas células tumorais, entregando uma dose de radiação direcionada. A PRRT é uma opção eficaz para pacientes com TNEs bem diferenciados (G1/G2) metastáticos ou irressecáveis, com expressão confirmada de SSTRs, que progrediram após tratamento com SSAs.

Manejo Sintomático e Terapias Locorregionais

Além das terapias direcionadas ao tumor, o controle dos sintomas específicos é crucial. Isto inclui o uso de SSAs para síndromes funcionais e o manejo de manifestações específicas como o eritema necrolítico migratório no glucagonoma (com emolientes, corticosteroides, zinco, aminoácidos) e o controle glicêmico. Para doença metastática, particularmente hepática, terapias locorregionais como a radioembolização podem ser consideradas.

Considerações Genéticas e Prognóstico dos TNEs

A compreensão dos fatores genéticos subjacentes e a avaliação prognóstica precisa, através da graduação histológica e do estadiamento, são cruciais para o manejo individualizado dos tumores neuroendócrinos (TNEs). Estes elementos informam as decisões terapêuticas e o prognóstico esperado.

Alterações Genéticas e suas Implicações

Alterações genéticas desempenham um papel relevante na tumorigênese dos TNEs. Mutações germinativas em genes específicos como MEN1, VHL, TSC1/TSC2 e PTEN estão associadas ao desenvolvimento de TNEs no contexto de síndromes hereditárias. Além das formas sindrômicas, mutações esporádicas e alterações cromossômicas também contribuem significativamente para a patogênese dos TNEs. A identificação destas alterações genéticas pode ter implicações importantes para o diagnóstico diferencial, a estratificação prognóstica e a consideração de terapias direcionadas.

Potencial de Malignidade, Avaliação Prognóstica e Estadiamento

É fundamental reconhecer que todos os TNEs, independentemente da sua diferenciação ou grau inicial, possuem potencial de malignidade. A avaliação prognóstica individualizada depende da integração da graduação histológica (previamente detalhada conforme critérios da OMS) com o estadiamento anatômico da doença. O sistema TNM (Tumor, Nódulo, Metástase) é frequentemente utilizado para determinar a extensão da neoplasia, sendo essencial para definir o prognóstico e guiar a conduta terapêutica.